BRAF抑制剂会增加TGFβ2的生成，并促进由内源性BRAFV600E基因突变引起的肝细胞癌小鼠的转移

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：BRAF inhibition increases TGFβ2 production and stimulates metastasis in mice with endogenous BRAFV600E-induced hepatocellular carcinoma

肝癌中BRAF V600E突变与肿瘤抑制基因失活协同促进肉瘤样转移，RAF抑制剂虽抑制原发肿瘤却通过TGFβ2增强EMT转移。

　　

重要性

丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶（MEK–ERK）通路在肝细胞癌（HCC）的发病过程中起着核心作用。然而，在B-快速加速纤维肉瘤原癌基因（serine/threonine kinase，BRAF）中，当第600位上的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）取代（V600E突变）时，这种突变对免疫功能正常模型中的影响，尤其是与肿瘤抑制因子丢失共同作用时的影响，目前仍知之甚少。我们的研究表明，肝细胞特异性表达的BRAF^V600E结合肿瘤抑制因子的失活，会引发多种原发性肝脏肿瘤和肉瘤样转移。虽然BRAF抑制剂能有效减少原发性肿瘤负荷，但它们却通过转化生长因子-β2（TGFβ2）介导的上皮-间质转化（EMT）过程反而促进了转移。利用临床前模型，我们发现了快速加速纤维肉瘤（RAF）抑制剂具有促进转移的作用，并在人类黑色素瘤细胞中得到了验证。鉴于某些HCC中也存在BRAF突变，这些发现具有重要的临床意义，强调了需要关注RAF抑制剂可能带来的意外促转移效应——这一问题可能不仅限于HCC，还可能涉及其他癌症类型。

摘要

MEK–ERK通路是肝细胞癌（HCC）发病机制的关键驱动因素，而BRAF突变，尤其是BRAF^V600E突变，可促进其激活。尽管BRAF^V600E突变在人类HCC中较为罕见，但确实存在，其在肝细胞中的生理效应，尤其是在与肿瘤抑制基因频繁突变共同存在的情况下，仍不明确。此外，BRAF抑制剂对HCC进展和转移的影响也尚未完全清楚。因此，我们构建了具有肝细胞特异性BRAF^V600E表达以及Trp53或Cdkn2a基因缺失的小鼠模型，以评估肿瘤的发展、亚型和转移模式。研究发现，BRAF^V600E表达会导致肝肿大、血管充血和导管反应，并降低肝功能并加速死亡。Trp53或Cdkn2a的联合缺失显著增加了原发性肝脏肿瘤的发生率，并促进了肉瘤样转移。虽然BRAF抑制剂PLX4720能有效减少原发性肿瘤并延长生存期，但它却反而增加了肉瘤样转移。从机制上看，PLX4720和其他RAF抑制剂诱导了TGFβ2的表达，从而促进了上皮-间质转化（EMT）并增强了肿瘤形成能力。我们在BRAF^V600E突变的人类黑色素瘤细胞中验证了RAF抑制剂对TGFβ2表达的影响。我们得出结论：BRAF^V600E可引发多种原发性肿瘤，但仅导致一种类型的转移；虽然RAF抑制剂对原发性肿瘤有效，但它们可能通过TGFβ2介导的EMT过程促进转移。尽管RAF抑制剂仍是一种有前景的治疗手段，但它们在促进转移方面的意外作用引发了担忧，这种影响可能不仅限于肝癌，还可能扩展到其他由BRAF^V600E驱动的恶性肿瘤。