人工智能在生物信息学中的应用综述：从多组学数据挖掘到精准医疗新范式

《Briefings in Bioinformatics》：Artificial intelligence in bioinformatics: a survey

本研究系统综述了人工智能(AI)技术在生物信息学领域的最新进展与应用。面对高通量测序产生的海量多组学数据，研究人员深入探讨了机器学习(ML)、深度学习(DL)和强化学习(RL)等方法在蛋白质结构预测(如AlphaFold2的中值RMSD达0.96?)、单细胞分析(AvgBIO≈0.82)和药物设计(成功率高达92%)等关键任务中的突破性成果。该研究为理解生物系统提供了新范式，显著推动了精准医疗的发展。

　　

随着高通量测序技术和多组学方法的广泛应用，基因组、转录组、蛋白质组乃至单细胞多模态数据呈指数级增长，给生物信息学领域的数据管理、分析和解读带来了巨大挑战。这些数据集规模庞大且 inherently complex（内在复杂），传统分析方法难以有效处理。与此同时，人工智能(AI)技术，特别是深度学习和强化学习，在医学诊断、药物发现和基因组分析等领域取得了突破性进展，为生物信息学研究提供了新的理论工具和分析范式。

为了系统梳理AI在生物信息学中的应用现状与前景，研究人员Jiyue Jiang、Yunke Li、Shiwei Cao等人在《Briefings in Bioinformatics》上发表了题为“Artificial intelligence in bioinformatics: a survey”的综述文章。该研究旨在回答如何利用AI技术应对生物大数据挑战，并探索其在生命科学和医学领域的转化潜力。

研究人员采用了系统性的文献检索方法，遵循PRISMA指南，对2004年至2025年间的出版物进行了全面筛查，特别关注了2019年至2025年Transformer架构对AI产生深远影响后的重要工作。检索范围包括PubMed、arXiv、bioRxiv、Web of Science和Google Scholar等数据库。纳入标准包括提出生物信息学中的AI或移动计算方法、进行基准测试或临床评估、具有明确定义的任务、数据集和指标，或是代表最新技术的综合性综述和基准测试。

在技术方法层面，该研究重点关注三大类AI技术：机器学习(ML)、深度学习(DL)和强化学习(RL)。传统ML方法（如支持向量机SVM、随机森林RF）在特征明确或数据规模有限的场景中仍具价值。深度学习则通过卷积神经网络(CNN)、循环神经网络(RNN)以及Transformer等架构，自动从原始生物数据中学习复杂特征表示。特别是基于Transformer的模型（如GPT系列、LLaMA系列）利用自注意力(self-attention)机制改进了序列数据处理，在蛋白质结构预测和基因序列分析等任务中表现出色。强化学习则专注于动态环境中的序列决策过程，通过与环境交互获得的反馈来优化策略，在药物发现和基因组学中尤为有效。

人工智能技术在生物信息学关键问题中的解决方案

生物医学文本分析

在生物医学文本挖掘领域，AI技术主要解决从非结构化文献（如PubMed摘要和全文）中提取关键信息的挑战。代表性方法包括BioBERT、BioELECTRA和PubMedBERT，它们通过领域自适应预训练，在命名实体识别(NER)和关系抽取(RE)等任务上取得了显著进展。例如，BioBERT在BC5-chem数据集上的F1分数达到93.47。此外，生成式架构如BioBART在文本生成方面展现出强大能力，而多模态解决方案如Med-PaLM则通过大规模指令微调优化临床对话系统。

蛋白质组学分析

蛋白质序列分析已从简单的比对和同源性检测扩展到包括功能效应预测、结构预测和新型蛋白质设计等多样化任务。深度学习模型，特别是基于Transformer的架构，通过注意力机制和大量预训练整合序列和结构信息。AlphaFold2利用创新的SE(3)-等变Transformer和注意力机制，实现了蛋白质单体三维结构的原子级精度预测。RFdiffusion等扩散模型则采用去噪扩散概率模型(DDPM)来优化三维蛋白质折叠。强化学习将蛋白质设计和折叠视为序列决策问题，利用对接分数和结构约束的反馈迭代优化预测。

基因组学分析

DNA和基因组学分析面临高维性、长程依赖和表观遗传修饰等挑战。Transformer架构通过自注意力机制有效建模长距离序列相互作用，如DNABERT、DNABERT-2、Enformer和HyenaDNA等模型专门针对DNA的远程依赖特性设计。领域特定的自适应预训练策略（如字节对编码或循环学习率）显著增强了模型向小规模标注数据的可迁移性。多模态建模日益受到重视，整合DNA-蛋白质相互作用、染色质结构和表观遗传修饰等信息。

转录组学分析

RNA和转录组学数据分析需要应对高通量、异质性和长序列依赖等挑战。自监督或半监督策略使模型能够从大量未标注的RNA序列数据中学习有效表示，从而提升在小规模标注数据上的泛化能力。RNA-FM、UNI-RNA和RNA-MSM等模型利用自注意力机制捕捉进化关系和局部结构特征。多模态方法整合RNA序列、二级结构、表观遗传修饰甚至基因组水平信息，如EMRNA结合CNN和Transformer分层建模序列和结构，准确预测RNA的三维原子结构。

单细胞分析

单细胞测序技术包含高维组学层，如用于转录组表达谱分析的scRNA-seq、用于染色质可及性分析的scATAC-seq、同时捕获蛋白质和转录数据的CITE-seq以及用于组织内细胞定位的空间转录组学。AI技术利用自适应预训练和多模态融合来处理单细胞数据的复杂性。Transformer模型有效处理大规模未标注数据，学习并细化特征以增强任务性能。生成式预训练通过建模转录组分布支持多样化的下游预测。深度网络优化多种组学数据的整合，实现详细全面的生物学分析。

药物分析

药物设计和发现利用蛋白质、基因组和化合物的多样化数据来识别药物靶点和先导化合物，结合结构生物学和多组学技术增强。AI在药物设计中已从简单的特征工程发展到融合深度神经网络和强化学习，采用多模态策略。图卷积网络和Transformer等技术提取并整合分子和蛋白质结构数据以进行复杂的相互作用分析。领域自适应预训练、生成对抗网络(GAN)和分子动力学模拟支持生成过程，平衡化学可合成性、药代动力学和临床可行性等因素。

免疫组学分析

免疫组学研究肿瘤免疫微环境(TME)、免疫细胞受体（如T细胞受体TCR、B细胞受体BCR）以及新抗原和HLA状态等特征。AI技术通过自注意力和上下文感知建模有效捕捉数据相关性。领域适应确保模型在不同设置下的一致性，促进对来自TCGA和GEO等来源的数据分析。深度学习和多模态整合可以进一步探索各种生物学特征，包括放射组学、转录组学和外泌体。许多研究整合免疫细胞相互作用网络和外部免疫信号，携带单细胞测序数据的模型捕捉TME的动态变化。

抗体药物开发

抗体药物开发专注于识别对特定抗原具有高亲和力和特异性的抗体。传统抗体开发通常依赖动物免疫和体外展示，现在正转向计算方法，如分子动力学和Rosetta用于虚拟筛选和结构优化。深度学习模型如AlphaFold和RoseTTAFold彻底改变了三维抗体结构预测，支持先进的序列设计。多模态融合将抗原结构、抗体序列等多样化数据整合到预测模型中，而领域适应确保模型在不同生物系统中的性能，增强研究结果的可转移性。

基础模型与多模态视野

深度学习在生物信息学中的演进已汇聚为基础模型(FMs)，即大规模预训练系统，作为跨不同生物任务和尺度的统一计算框架。这些模型代表了从任务特定架构到可跨领域迁移的通用系统的范式转变。对于序列分析，蛋白质和基因组语言模型提供可迁移的表征；对于单细胞分析，预训练模型实现跨研究泛化；对于临床应用，多模态框架整合文本、成像和分子数据进行全面分析。

人工智能变革性影响的定量证据

蛋白质结构预测的准确性提高了四倍（从I-TASSER的4.24?提高到AlphaFold2的0.96?），从根本上改变了我们理解蛋白质功能的能力。蛋白质设计的成功率从传统Rosetta流程的0.07%-0.43%提高到RFdiffusion的19%，提升了近50倍。即使在改进幅度看似较小的领域，对数尺度可视化也显示出一致的倍增收益：临床应用提升1.37倍，生物医学自然语言处理提升1.08倍，药物发现提升1.09倍。

从原型到实践：可重复性、部署与治理

AI模型在生产生物信息学工作流中的部署需要解决算法性能之外的实际约束。传统ML方法可在CPU上运行，需要1-16GB内存，训练仅需数分钟到数小时。深度学习模型则需要根本不同的基础设施。基础模型通常需要16-40GB的GPU内存，而大规模模型需要40-80GB的GPU内存和多GPU/TPU集群。训练时间范围从传统ML的分钟级到基础模型的数周或数月不等。此外，临床和基因组数据需要通过联邦学习和本地部署进行严格的隐私保护。

挑战与机遇

当前AI在生物信息学应用中面临诸多挑战。数据噪声与稀疏性方面，生物实验数据常包含噪声和不完整性，训练此类数据集可能导致过拟合和梯度不稳定。长序列与多尺度表示方面，人类基因组（3Gbp）等生物分子的长序列对基于注意力的模型计算成本高，传统截断方法可能丢失长程上下文或导致梯度问题。多模态整合与数据异质性方面，整合来自不同来源（如DNA/RNA、蛋白质结构、健康记录）的多模态数据面临模态错位和数据异质性挑战。结果可解释性与可重复性方面，深度学习模型常缺乏可解释性，影响其可信度和可重复性。伦理与隐私风险方面，生物医学数据存在显著的隐私和伦理风险。

尽管存在挑战，AI在生物信息学中仍蕴藏巨大机遇。高通量生物数据的全面利用方面，大规模基因组数据集增强了训练能力，实验技术的进步丰富了数据多样性。跨生物领域的泛化与可迁移性方面，基础模型擅长学习可泛化的生物分子表征，增强跨物种、基因和条件的性能。理解生物功能与促进创新药物发现方面，AI简化了药物设计流程，理解蛋白质结构-功能关系并能生成新的蛋白质序列。个性化医疗与精准诊断方面，通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和宏基因组学数据，基础模型能够精确表征疾病机制并为个性化治疗提供信息。构建生态系统与促进开放协作方面，共享平台和数据资源、跨学科合作和社区驱动计划对推动领域发展至关重要。

结论

本综述系统探讨了人工智能在生物信息学中的整合，强调了机器学习、深度学习和强化学习对该领域的变革性影响。由高通量测序和多组学技术进步推动的生物数据的数量和复杂性不断增长，给数据分析和解读带来了巨大挑战，而人工智能技术正在逐步克服这些挑战。

深度学习在需要序列预测和结构建模的任务中表现出色，特别是通过基于注意力的模型，如AlphaFold和ESM（进化尺度建模）。强化学习对于优化蛋白质工程和药物发现中的决策过程至关重要。

数据稀疏性、噪声处理和多模态数据整合等挑战依然存在。未来的努力应改进长程依赖建模、增强可解释性并确保强大的跨领域泛化能力。促进开放、协作的研究生态系统至关重要，需要共享高质量数据和模型，并鼓励生物学家、计算机科学家和临床医生之间的跨学科合作，共同加速科学发现和技术转化。算法、数据可用性和计算资源的持续进步无疑将加强人工智能与生物信息学的深度融合，为生命科学和临床实践带来不可估量的益处，例如加速药物筛选和优化、提高诊断效率以及促进个性化治疗解决方案。