从试点到大规模实用试验：急性鼻窦炎在初级医疗中的抗生素管理研究

《Journal of Clinical and Translational Science》：Moving from a Pilot Study to Large Pragmatic Trial in Primary Care Settings: A Study on Acute Rhinosinusitis

本刊推荐：为解决急性鼻窦炎(ARS)抗生素滥用难题，研究团队开展"鼻腔冲洗、口服抗生素与亚组靶向治疗急性鼻窦炎"(NOSES)试点研究。通过18个月可行性阶段验证，成功招募140名患者，日记完成率达93%，证明大规模随机对照试验(RCT)方案可行。该研究为开展3720人规模的实用临床试验奠定基础，对促进抗生素合理使用具有重要意义。

　　

每当感冒季节来临，初级医疗诊所里总是挤满了鼻塞、头痛的患者。急性鼻窦炎(ARS)作为最常见的呼吸道感染之一，每年困扰着七分之一的成年人，导致全国超过3000万人次就诊。令人担忧的是，尽管大多数急性鼻窦炎由病毒引起，却占到了所有抗生素处方的五分之一。这种抗生素的过度使用不仅加剧了全球抗生素耐药性问题，还可能导致个体微生物组发生长期改变。

面对这一严峻挑战，由Daniel Merenstein博士领导的跨机构研究团队获得了以患者为中心结局研究所(PCORI)的资助，开展了名为"鼻腔冲洗、口服抗生素和亚组靶向治疗急性鼻窦炎"(NOSES)的研究项目。这项研究旨在通过大规模实用临床试验，比较抗生素与鼻用皮质类固醇(INCS)等常用治疗方法的实际效果，为临床医生提供更科学的治疗决策依据。

研究团队首先进行了为期18个月的可行性研究，这一阶段对确保后续大规模试验的成功至关重要。与传统的临床试验不同，PCORI资助的研究特别强调利益相关者的参与。研究团队成立了患者咨询委员会(PAB)、研究咨询委员会(SAC)和传播与参与委员会(DEC)，汇集了患者、临床医生和科研专家的智慧。这种多方参与的模式确保了研究问题、结局指标和研究方法都能真正反映患者和临床医生的需求。

在可行性研究阶段，团队通过焦点小组讨论发现了一个关键问题：原先排除COVID-19患者的方案需要调整。临床医生们指出，绝大多数急性鼻窦炎都始于病毒感染，如果患者到第10天症状仍未改善，初级医疗医生通常会开具抗生素。这一宝贵意见促使研究团队修改方案，将COVID-19检测阳性的患者纳入研究范围。

患者咨询委员会的贡献同样不可忽视。他们发现患者越来越倾向于使用移动设备而非电话进行随访，因此建议增加移动端日记记录功能。委员会还帮助改进了面向患者的各种材料，包括招募传单、网站和表格收集方法，使研究更加贴近患者实际需求。

试点随机对照试验在六个临床中心展开，共筛查373名患者，最终成功招募140名参与者，达到预设目标的97%。参与者被随机分配到四个治疗组：抗生素组、鼻用皮质类固醇组、联合治疗组和安慰剂组。所有参与者都获得了鼻腔盐水冲洗(SNI)所需的洗鼻壶、盐包和使用指导。

研究采用改良的鼻窦结局测试(mSNOT-16)作为主要结局指标，这是一种经过验证的患者报告结局测量工具，在随机化后第3天进行评估。选择第3天是基于美国传染病协会(IDSA)的指南，该指南建议如果3天后没有改善就应考虑更换治疗方案。

研究团队采用了几项关键技术方法来确保试验的严谨性和可行性。多中心协作研究设计涉及六所大学医疗中心，形成了实践为基础的研究网络。实用临床试验(PCT)方法在真实临床环境中评估干预措施效果。通过患者报告结局(PRO)电子日记系统收集主要研究数据。使用区块随机化方法确保各组基线特征平衡。建立多重利益相关者参与机制，包括患者咨询委员会和专业咨询委员会。

研究结果显示，参与者的日记完成率高达93%，在主要结局评估点（随机化后第3天）的完成率更是达到95%。这种高水平的数据收集依从性为后续大规模研究提供了有力保障。药物干预的依从性也令人满意，抗生素或安慰剂胶囊的服用依从性超过78%，鼻用皮质类固醇的使用依从性达到81%。

一个有趣的发现是，只有39%的参与者尝试过鼻腔盐水冲洗。进一步调查发现，携带2加仑蒸馏水的不便、开封后储存的困难以及每次使用的配制麻烦是影响使用率的主要原因。基于这一发现，研究团队决定在正式试验中改用带有内置微过滤器的鼻腔冲洗装置，可以直接使用自来水，大大提高了便利性。

在参与者特征方面，140名 enrolled 参与者的平均年龄为36.9岁，73%为白人，19%为西班牙裔/拉丁裔。96名参与者（69%）在支持性护理阶段症状未改善，进入随机化阶段，与预期60%的随机化率基本一致。人口统计学分析显示， enrolled 参与者与未 enrolled 参与者在年龄、性别和种族方面没有显著差异，表明招募过程没有引入明显的选择偏倚。

通过比较mSNOT-16评分与患者整体印象变化量表，研究发现两者之间存在良好的相关性（相关系数0.65，p<0.001）。这一发现具有重要意义，因为患者整体印象变化量表的填写时间更短，可能在未来的大规模研究中作为辅助评估工具。

研究团队还根据利益相关者的反馈对正式试验方案进行了重要调整。除了将年龄上限从65岁提高到75岁外，还增加了"双相发病"（症状初步改善后再次加重）作为立即随机化的标准，而不必严格等待10天。这一改变更符合临床实际情况，因为双相发病模式往往提示细菌感染的可能性更大。

这项研究的讨论部分强调了可行性阶段对大规模临床试验的重要性。通过试点研究，研究团队不仅验证了招募、保留和评估方案的可行性，还根据各方反馈优化了研究设计。患者咨询委员会的参与确保了研究问题和方法真正符合患者需求，而临床专家的意见则保证了研究的临床相关性。

特别值得关注的是，尽管急性鼻窦炎十分常见，相关的高质量研究却相对匮乏。最近的Cochrane综述仅找到15项关于急性鼻窦炎治疗的研究，而与维生素D和死亡率相关的同一数据库却包含159篇相关文章。这种不平衡反映了初级医疗研究长期面临的资助不足问题——美国国立卫生研究院(NIH)只有0.3%的经费用于支持初级医疗驱动的研究。

NOSES研究的全面试验计划于2025年1月启动，预计招募3720名参与者，规模将是既往急性鼻窦炎研究的近10倍。这样大的样本量将使研究团队能够识别可能受益的亚组人群，了解各种支持性护理选择的作用，并真正实现抗生素的合理使用。

这项研究的意义远超出急性鼻窦炎治疗本身。它代表了初级医疗研究模式的转变——强调利益相关者参与、注重真实世界效果、解决临床实践中的迫切问题。世界卫生组织已将抗生素过度使用和耐药性列为顶级公共卫生问题，联合国大会也曾就此召开高级别会议。通过科学设计的大规模临床试验，为急性鼻窦炎的合理治疗提供高质量证据，这项研究将对全球抗生素管理工作产生深远影响。

从试点到全面实施，NOSES研究展示了如何通过系统准备工作和多方合作，解决初级医疗中的重要临床问题。研究团队在可行性阶段获得的经验和见解，不仅保证了后续大规模试验的顺利进行，也为类似实用临床试验提供了宝贵参考。随着2025年全面试验的启动，这一研究有望为急性鼻窦炎的精准治疗提供决定性证据，最终改善患者预后，促进抗生素的合理使用。