良性与恶性肿瘤的差异性进化动态

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Divergent evolutionary dynamics of benign and malignant tumors

本研究利用贝叶斯系统发育框架分析鸟类和哺乳动物的良性及恶性肿瘤患病率，发现恶性肿瘤患病率与体型及进化速率负相关，而良性肿瘤仅与体型正相关。鸟类物种分化速率与两种肿瘤正相关，而哺乳动物无此关联，可能与基因组架构及分化动力学差异有关。研究强调良性及恶性肿瘤在进化驱动力上的区别，对比较肿瘤学及癌症机制研究有重要意义。

　　肿瘤（或肿瘤性生长）通常被划分为良性（非癌性）或恶性（癌性）两类。尽管这两种肿瘤都属于异常细胞增殖的现象，但恶性肿瘤对生存的威胁更大，因为它们具有组织侵袭和转移的能力，即癌症可以扩散到身体其他部位。从进化的角度来看，这种区分至关重要——良性肿瘤预计对适应性的影响较小，而恶性肿瘤可能会显著降低繁殖成功率。因此，理解良性与恶性肿瘤在进化过程中的不同表现，有助于揭示生物体如何在漫长的进化过程中应对癌症这一挑战。

近年来，关于癌症在不同物种中普遍性的比较分析主要关注生命史特征，例如身体大小、妊娠期、繁殖数量和寿命等。然而，这些研究大多没有区分良性与恶性肿瘤。鉴于良性与恶性肿瘤在生存上的显著差异，我们推测它们在关键进化过程中的关联性可能有所不同。特别是，良性与恶性肿瘤的普遍性可能与物种的进化速率和体型变化速率存在不同的联系。

本研究采用了一种基于贝叶斯多变量系统发育广义线性混合模型（MPGLMM）的方法，探讨了鸟类和哺乳动物中良性与恶性肿瘤的普遍性如何与身体大小、身体大小的进化速率（即“路径速率”）以及谱系分化速率相关。研究中，我们将肿瘤普遍性作为因变量，考虑了这些变量之间的相互作用，并控制了每个物种的尸检数量，以测试共享效应和谱系特异性效应。通过这种方式，我们希望揭示肿瘤普遍性在不同物种间的演化规律，并进一步探讨其背后的机制。

研究结果表明，无论是鸟类还是哺乳动物，良性与恶性肿瘤的普遍性都随着身体大小的增加而上升。然而，只有恶性肿瘤的普遍性与身体大小的进化速率呈负相关。这一发现支持了这样的假设：自然选择可能在那些经历快速体型变化的物种中，促进了抑制恶性转化的适应性机制的出现。相比之下，良性肿瘤可能由于其对生存影响较小，因此并未受到类似的进化压力。此外，研究还发现，在鸟类中，谱系分化速率与良性及恶性肿瘤的普遍性呈正相关，而在哺乳动物中则未发现这种关联。这一差异可能反映了鸟类与哺乳动物在基因组结构上的根本不同，例如鸟类通常具有更小、更紧凑的基因组，这可能使其更容易受到与物种形成过程相关的基因组不稳定性影响，如染色体重排等。

进一步分析显示，在鸟类中，身体大小的进化速率和谱系分化速率对恶性肿瘤普遍性的影响存在一定的抵消作用。具体来说，身体大小的进化速率与恶性肿瘤普遍性呈负相关，而谱系分化速率则呈正相关。这种相互作用可能意味着，在鸟类中，快速的体型变化可能带来一定的癌症防护机制，而快速的谱系分化则可能增加癌症风险。然而，这两者的综合效应在鸟类中接近于零，表明它们在某种程度上相互平衡。而在哺乳动物中，身体大小的进化速率对恶性肿瘤普遍性的影响是显著的负相关，而谱系分化速率则没有显著影响，这表明哺乳动物在进化过程中可能更倾向于通过体型变化来减少癌症风险，而非通过快速的谱系分化。

这些结果强调了良性与恶性肿瘤在进化过程中的不同表现。恶性肿瘤由于其对生存的直接影响，可能受到更强的自然选择压力，而良性肿瘤则相对不受限制。通过同时研究这两种肿瘤类型，我们可以更全面地理解进化过程如何塑造癌症易感性，并为揭示癌症抵抗机制的起源提供新的视角。此外，这些发现对于人类癌症研究也具有重要意义，特别是在应对治疗抵抗和治疗失败方面，因为理解癌症在进化过程中的动态变化，可能有助于开发更有效的癌症治疗方法。

从更广泛的生态学和进化生物学角度来看，肿瘤的普遍性不仅与个体的生理特征有关，还与整个物种的进化历史密切相关。例如，某些物种可能由于其独特的基因组结构或进化策略，而具有更高的癌症抵抗能力。同时，谱系分化速率可能反映了物种的进化活力，即其在适应环境变化和资源竞争中的能力。这种分化速率与肿瘤普遍性的正相关关系，可能意味着在进化过程中，快速分化可能带来一定的癌症风险，但同时也可能促进某些适应性机制的出现，以应对这种风险。

此外，研究还揭示了鸟类和哺乳动物在肿瘤普遍性方面的不同演化路径。在鸟类中，身体大小的增加与肿瘤普遍性的上升之间存在明显的关联，而身体大小的进化速率则与恶性肿瘤的普遍性呈负相关。这可能意味着，鸟类在体型增长的同时，发展出了某些适应性机制，以减少恶性肿瘤的风险。而在哺乳动物中，虽然身体大小与肿瘤普遍性也存在正相关，但身体大小的进化速率对恶性肿瘤的影响并不显著，这可能暗示哺乳动物的癌症防御机制更多地依赖于体型本身，而非其变化速率。

值得注意的是，尽管研究结果揭示了良性与恶性肿瘤在进化过程中的不同表现，但它们的普遍性仍然受到身体大小这一关键因素的显著影响。这表明，身体大小是影响肿瘤发生的重要变量，而其进化速率和谱系分化速率则在不同物种中表现出不同的作用。这种差异可能与物种的基因组结构、代谢特性、环境适应能力以及进化历史等多种因素有关。

研究中还提到，肿瘤的普遍性可能受到多种进化机制的影响，包括自然选择、遗传漂变和基因组不稳定性等。例如，在某些物种中，快速的体型变化可能伴随着基因组的不稳定性，从而增加癌症的发生风险。然而，自然选择可能在这些物种中发挥着抑制恶性肿瘤的作用，使得恶性肿瘤的普遍性在体型变化较快的物种中较低。而在其他物种中，谱系分化速率的增加可能与基因组的不稳定性相关，从而导致肿瘤普遍性的上升。

从进化动力学的角度来看，肿瘤的普遍性可能反映了物种在进化过程中如何平衡适应性与遗传风险。例如，身体较大的物种可能更容易发生癌症，因为它们的细胞数量更多，从而增加了突变和癌症发生的概率。然而，某些物种可能通过进化出更强的癌症防御机制，如更有效的DNA修复系统或更强的免疫监视能力，来减少恶性肿瘤的风险。这些防御机制可能与身体大小的进化速率有关，因为快速的体型变化可能促使物种发展出更复杂的调控机制。

此外，研究还指出，谱系分化速率与肿瘤普遍性之间的关系可能受到基因组结构的影响。例如，鸟类的基因组通常比哺乳动物更小，这可能使其更容易受到基因组不稳定性的影响，从而导致更高的肿瘤发生率。而哺乳动物的基因组结构可能更复杂，这可能有助于其在进化过程中发展出更有效的癌症防御机制，从而降低肿瘤普遍性。这种差异可能进一步解释了为什么在鸟类中，谱系分化速率与肿瘤普遍性存在正相关，而在哺乳动物中则没有发现这种关系。

总的来说，这项研究为理解肿瘤在进化过程中的动态变化提供了新的视角。它表明，良性与恶性肿瘤的普遍性不仅受到身体大小的影响，还可能受到身体大小的进化速率和谱系分化速率的不同作用。这种差异可能反映了不同物种在应对癌症这一进化挑战时所采取的不同策略，同时也揭示了癌症在不同物种间的演化规律。这些发现不仅有助于深化我们对癌症进化机制的理解，还可能为癌症研究提供新的思路，特别是在探索癌症抵抗机制和应对治疗失败方面。