PolyPEPI1018癌症疫苗与TAS-102联合治疗晚期、化疗耐药、微卫星稳定的转移性结直肠癌患者：一项Ib期非随机研究

《JCO Oncology Advances》：PolyPEPI1018 Cancer Vaccine and TAS-102 for Patients With Advanced, Chemo-Refractory, Microsatellite-Stable Metastatic Colorectal Cancer: A Phase Ib Nonrandomized Study

微卫星稳定结直肠癌多肽疫苗联合TAS-102化疗安全性及免疫应答与疾病控制相关性研究。

　　本研究探讨了一种新型多肽疫苗PolyPEPI1018与标准化疗药物TAS-102联合应用，是否能在微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中诱导广泛的抗肿瘤免疫反应，从而改善疾病的控制效果。在当前的治疗策略中，免疫治疗在MSS mCRC中表现有限，因此寻找能够增强免疫系统对这类肿瘤反应的新方法成为研究的重点。研究结果表明，这种组合疗法在安全性方面表现良好，并且初步显示出一定的临床活性，特别是在无肝转移的患者群体中，显示出更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，研究还发现，根据人类白细胞抗原（HLA）基因型预测的免疫反应广度与患者的生存期存在一定的相关性。

研究设计为一项单臂、开放标签的II期临床试验，所有患者均为MSS mCRC，且在标准治疗后出现疾病进展。PolyPEPI1018通过皮下注射方式在四肢的不同部位给予两次（分别在第1天和第15天），而TAS-102则以口服方式每日两次，在28天周期的第1至5天以及第8至12天给予。治疗持续进行至患者出现疾病进展或不可接受的毒性反应，最长可达七轮。主要评估指标为治疗的安全性，次要指标包括整体反应率、PFS、OS以及免疫和遗传相关因素。通过这种设计，研究者希望探索这种新型免疫治疗与传统化疗结合的潜力。

研究共纳入了15名患者，其中80%患有肝转移，67%存在KRAS基因突变。在安全性和耐受性方面，大多数不良事件（AEs）为轻度至中度，主要表现为局部皮肤反应和全身症状如疲劳、淋巴细胞和中性粒细胞减少、腹泻等。值得注意的是，尽管没有观察到任何完全或部分缓解（CR或PR），但疾病控制率（DCR）达到了53.3%，表明该治疗方案在一定程度上能够控制疾病进展。PFS的中位数为4.0个月（95% CI，2.2至6.1个月），而OS的中位数为8.7个月（95% CI，6.4至15.2个月）。进一步的亚组分析发现，无肝转移的患者表现出更长的PFS（9.7个月）和OS（14.8个月），提示在某些特定患者群体中，这种组合疗法可能具有更大的临床价值。

研究还评估了疫苗诱导的免疫反应与临床结果之间的关系。通过检测患者血液中的细胞因子释放（如IFN-γ和颗粒酶B）以及抗体水平的变化，研究发现PolyPEPI1018能够诱导针对多种肿瘤相关抗原（TAAs）的T细胞反应和体液免疫反应。其中，5名患者中检测到了针对疫苗肽的CD8+和CD4+ T细胞反应，而11名患者中观察到了抗肿瘤抗原的IgG和IgA抗体反应。这些免疫反应与患者的临床结果存在一定的关联，特别是对于那些具有更广泛免疫反应的患者，其OS显著延长。此外，根据HLA基因型预测的免疫反应强度（AGP）也与OS存在相关性，表明患者的HLA基因型可能在预测治疗反应方面具有潜在的指导意义。

在讨论部分，研究者强调了这种治疗策略的创新性。尽管之前有研究表明免疫检查点抑制剂（ICIs）在MSS mCRC中的效果有限，但通过将多肽疫苗与化疗药物结合，研究团队发现该组合疗法在某些患者中能够诱导有效的抗肿瘤免疫反应。特别是，对于无肝转移的患者，该治疗方案的疗效更加显著，这可能与肝脏作为免疫特权器官的特性有关。肝脏中免疫抑制细胞的富集可能使得该部位的肿瘤对免疫治疗反应较差，而其他部位如肺部的转移性肿瘤可能更容易受到免疫系统的攻击。

此外，研究团队还指出，虽然该研究样本量较小，且未能与SUNLIGHT研究中的标准治疗方案进行直接比较，但其结果仍具有重要的临床意义。研究中观察到的VEGF水平上升，提示免疫治疗可能通过增强T细胞浸润和调节VEGF信号通路来影响肿瘤微环境，从而提高治疗效果。因此，将这种疫苗与贝伐珠单抗（bevacizumab）或ICIs联合使用，可能进一步提升治疗效果。这种发现为未来开发针对MSS mCRC的个性化治疗策略提供了新的思路，特别是在识别那些可能从疫苗治疗中获益的患者群体方面。

研究的局限性也值得重视。由于采用的是单臂试验设计，缺乏对照组使得结果的解释受到一定限制。此外，样本量较小，限制了对特定生物标志物的深入分析。尽管如此，研究团队仍然认为，这些初步数据为后续研究奠定了基础，尤其是在探索疫苗与化疗的协同作用以及免疫反应的预测因素方面。研究还指出，未来的试验需要进一步扩大样本量，并考虑纳入更多不同亚型的患者，以验证该疗法的广泛适用性。

总体而言，这项研究为MSS mCRC患者提供了一种新的治疗方向，尤其是在传统免疫治疗效果不佳的情况下。通过结合多肽疫苗与化疗药物，研究者希望激发患者的免疫系统，从而实现更持久的抗肿瘤反应。尽管目前的数据显示该疗法在部分患者中具有一定的临床活性，但仍需更多的临床试验来验证其长期效果和安全性。此外，研究还强调了HLA基因型在预测治疗反应中的潜在价值，这可能为未来开发针对特定患者群体的精准治疗方案提供依据。未来的研究方向可能包括探索更优化的疫苗配方、确定更有效的治疗周期以及结合其他免疫调节剂以进一步提高疗效。这些发现不仅为MSS mCRC的治疗提供了新的可能性，也为免疫治疗在癌症领域的进一步发展提供了重要的科学依据。