综述：KLFs在骨骼疾病中的多种作用机制及其临床潜力

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Diverse Mechanisms of KLFs in Skeletal Diseases and Their Clinical Potentials

KLFs家族通过锌指结构调控骨代谢相关基因，在骨骼发育与疾病中起关键作用，其表达异常与骨质疏松、骨折愈合障碍等密切相关，并展现出作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。

　　

韩春阳|徐健|余航|陈美怡|王天冉|王金宇|余帅同

华中科技大学同济医学院联合医院口腔科，武汉430022，中国

摘要

Krüppel样因子（KLFs）是一类锌指DNA结合蛋白，对骨骼发育和病理过程具有关键调控作用。通过其高度保守的锌指结构域，KLFs通过调节靶基因的转录来调控多种细胞活动，包括增殖、分化、凋亡和自噬。越来越多的证据表明，KLFs在多种骨骼疾病中表达异常，这显著加深了我们对它们在骨质疏松症、骨折愈合障碍、骨关节炎（OA）和骨肿瘤等疾病中作用的理解。因此，KLFs已成为早期诊断的有希望的生物标志物，并成为新型治疗策略的潜在靶点，凸显了它们在骨骼疾病精准医学领域的潜力。本综述综合了目前关于KLFs在主要骨骼病理过程中的调控机制的知识，特别关注其在成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞中的功能。此外，还探讨了KLFs作为诊断生物标志物和药物开发治疗靶点的临床潜力。深入理解调控KLFs活性的精确分子机制对于将这些知识转化为骨骼疾病的新诊断和治疗方法至关重要。

引言

作为锌指蛋白超家族的关键成员，Krüppel样因子（KLFs）是细胞生长、分化和凋亡等基本细胞活动的主要调节因子。所有KLF成员在其羧基末端都具有三个高度保守的锌指结构域，这些结构域能够结合富含GC的DNA序列以调节靶基因的表达。功能多样性来源于可变的氨基末端，该末端介导与不同辅因子的特异性相互作用以及蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA之间的相互作用。

最近的研究表明，KLFs是Wnt、TGF-β、Notch和Hedgehog等多种信号通路的关键组成部分，这些通路对骨代谢具有关键调节作用。通过直接调节成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的分化和活性，KLFs在维持骨形成与吸收之间的平衡中起着关键作用。因此，它们的功能障碍与骨质疏松症和骨折愈合障碍等骨骼疾病的发病机制有关。此外，基因组和临床研究指出KLFs作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜在价值，值得进一步研究其临床应用。本综述旨在阐述KLF家族的结构和功能，并总结它们在骨骼病理生理学中的新兴作用，特别关注其转化潜力。

KLF家族的结构与分类

所有KLF家族成员在其羧基末端都具有三个高度保守的C₂H₂型锌指结构域。每个结构域由81个氨基酸组成，利用两个半胱氨酸（Cys）和两个组氨酸（His）残基来结合锌离子[1]，形成类似手指的结构，优先结合富含GC的DNA序列，尤其是5′-CACCC-3′基序，从而调节转录[2]。相比之下，KLFs的氨基末端区域具有高度变异性，这是它们功能多样性的主要来源。

KLF家族与骨骼疾病

广泛的骨骼疾病（包括骨质疏松症、骨折愈合障碍、骨关节炎（OA）、骨肿瘤、先天性骨骼异常以及其他获得性疾病如椎间盘退变（IVDD））显著影响骨骼的发育和功能。这些疾病常常影响手、肘和膝等关键关节，最终导致运动功能障碍或残疾。虽然已经确定了关键的病理途径，

结论与展望

骨骼疾病涵盖了影响骨骼、关节和结缔组织的多种退行性、炎症性和先天性疾病，构成了全球主要的健康负担。尽管现有治疗方法存在局限性，但大量证据表明KLF家族在多种骨骼疾病中发挥着关键且不断发展的作用。KLF蛋白的表达失调显著影响骨形成、骨吸收和细胞命运等关键过程。

伦理声明与参与同意

不适用。

作者贡献声明

余航：研究、数据管理。徐健：撰写初稿、方法学设计、研究、数据管理。王天冉：软件使用、资源提供、数据分析。陈美怡：软件使用、研究、数据分析、数据管理。余帅同：撰写与编辑、验证、监督、资源协调、项目管理、研究资助、数据管理。王金宇：撰写与编辑、监督、资源协调、方法学设计、研究资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究的数据可应请求向相应作者获取。

资助

本研究部分得到了湖北省自然科学基金（2024AFB077，资助人J.W.）、武汉黎明计划（2022020801020100，资助人J.W.）以及省级本科创新创业培训计划（S202410487183，资助人J.X.）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

致谢

所有图表均使用Biorender.com制作。