《Biochemical and Biophysical Research Communications》：PKA-mediated Drp1 Ser637 phosphorylation modulates mitochondrial function in the placenta of gestational diabetes mellitus
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本研究探讨PKA介导的Drp1 Ser637磷酸化在妊娠糖尿病胎盘线粒体功能障碍中的作用。通过分析GDM患者胎盘组织发现Drp1表达升高而磷酸化水平降低，导致线粒体分裂异常。PKA激活剂可逆转磷酸化并改善线粒体功能，过表达Drp1或抑制其活性（Mdivi-1）均显示治疗潜力。多元回归分析表明Drp1/pDrp1(Ser637)比率与OGTT结果独立相关，提示其为GDM进展的新型生物标志物，并可能通过靶向此通路改善母婴结局。
作者：石启明、孙文、周子慧、赵家豪、孙振宇、范思文、黄星宇、傅昊、朱霞
江苏省徐州市徐州市妇幼保健院妇产科，邮编221004，中国
摘要
背景
妊娠糖尿病（GDM）的特点是在妊娠期间出现葡萄糖耐受异常，其发病机制与胎盘线粒体功能障碍有关。本研究探讨了动力蛋白相关蛋白1（Drp1）及其在Ser637位的磷酸化在调节GDM患者胎盘线粒体功能中的作用。
方法
从正常葡萄糖耐受（NGT）妊娠和GDM患者中收集胎盘组织，分析了Drp1和pDrp1（Ser637）的蛋白水平以及线粒体功能指标。使用PKA激活剂处理人胎盘滋养层细胞以研究其对Drp1磷酸化的影响。此外，通过Mdivi-1过表达和抑制Drp1来评估线粒体动态变化。利用多元线性回归分析Drp1/pDrp1（Ser637）与口服葡萄糖耐量测试（OGTT）结果之间的关联。
结果
与对照组相比，GDM患者的胎盘中Drp1表达显著升高，pDrp1（Ser637）水平降低，同时伴有线粒体功能障碍。在高葡萄糖条件下，PKA激活有效恢复了pDrp1（Ser637）的磷酸化并缓解了Drp1介导的线粒体功能障碍。在正常滋养层细胞中过表达Drp1会导致线粒体异常，而Mdivi-1处理显著减弱了高葡萄糖诱导的Drp1激活并改善了线粒体稳态。多元分析进一步确定Drp1上调和pDrp1（Ser637）下调是GDM进展的独立风险因素。
结论
我们的研究结果表明，PKA依赖的Drp1在Ser637位的磷酸化调节了GDM患者的胎盘线粒体稳态。针对这一途径可能为GDM的管理提供新的治疗策略。
引言
妊娠糖尿病（GDM）是指妊娠期间出现葡萄糖耐受异常，是全球最常见的妊娠并发症之一，根据现行诊断标准，大约有17.8%的妊娠受到影响[1,2]。尽管临床证据表明血糖控制不良与不良母婴结局有关[3]，但GDM发病机制的分子机制仍不明确。这一关键知识空白严重阻碍了有效治疗策略的发展。
胎盘滋养层中的线粒体功能障碍已成为GDM病理生理学的标志[4,5]。作为细胞能量中心，线粒体通过调控分裂和融合过程维持动态平衡[6]。过多的线粒体分裂会通过活性氧（ROS）的过量产生[7],[8],[9]破坏氧化还原平衡，从而影响滋养层的代谢活性和营养运输能力[4,5]。其中，动力蛋白相关蛋白1（Drp1）起着关键作用，它通过从细胞质转移到线粒体膜来调控线粒体分裂[10,11]。值得注意的是，GDM患者的胎盘组织中Drp1激活异常，伴随线粒体碎片化[12,13]，这表明它在疾病进展中可能起到关键作用。
Drp1的调控复杂性不仅体现在表达水平上，还体现在翻译后修饰，尤其是磷酸化。Ser637位的特异性磷酸化动态调节Drp1的亚细胞定位和线粒体碎片化能力[14]。有趣的是，高血糖条件会促进该位点的去磷酸化，这与多种细胞类型的线粒体功能障碍相关[14,15]。蛋白激酶A（PKA）直接在Ser637位磷酸化Drp1，使其留在细胞质中以抑制过度分裂[16]。然而，这一调控轴在GDM相关胎盘线粒体失调中的功能意义尚未明确。
本研究阐明了PKA介导的Drp1在Ser637位磷酸化在维持线粒体稳态中的重要性，并强调了其作为GDM治疗靶点的潜力。我们的发现强调了针对线粒体动态调节以减轻GDM相关并发症的重要性。
患者
患者
从徐州市妇幼保健院妇产科招募了30名GDM患者和26名健康孕妇。所有女性的妊娠均为单胎，没有其他妊娠并发症。研究组中的孕妇通过葡萄糖耐量测试确认存在葡萄糖代谢异常，符合《妊娠并发症糖尿病诊断与治疗指南（2014版）》中的GDM诊断标准。
GDM孕妇的临床特征和生化指标
人口统计学和临床分析显示，GDM患者与健康对照组在母亲年龄、BMI、妊娠次数、分娩史、不良妊娠结局和分娩方式等方面具有相似特征。血液学参数（包括白细胞（WBC）计数、红细胞（RBC）指数、血红蛋白（HGB）水平、C反应蛋白（CRP）和葡萄糖（GLU））在各组间无显著差异（表1）。尿液分析结果也显示相似。
讨论
本研究揭示了Drp1在Ser637位磷酸化在缓解GDM相关胎盘线粒体功能障碍中的关键调控作用。我们的分析表明，GDM胎盘组织中Drp1表达升高，而Ser637位磷酸化降低。PKA介导的该位点磷酸化通过减轻氧化损伤和高葡萄糖条件下的线粒体功能恢复来抵消Drp1的病理效应。这些发现为GDM的治疗提供了新的思路。
结论
我们的研究发现表明，Drp1在Ser637位的磷酸化动态变化既是GDM的病理驱动因素，也是治疗靶点。PKA介导的磷酸化可以缓解高血糖引起的线粒体碎片化，同时恢复氧化还原稳态。临床相关性表明，Drp1/pDrp1（Ser637）比值可作为反映胎盘代谢压力严重程度的新生物标志物，从而将治疗策略从广泛的Drp1抑制转向精确调节。
CRediT作者贡献声明
石启明：数据可视化、资金获取、数据整理、概念构思。
孙文：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、实验设计、数据分析。
周子慧：验证、数据分析。
赵家豪：验证、实验设计。
孙振宇：验证。
范思文：验证。
黄星宇：验证。
傅昊：验证。
朱霞：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用。
伦理批准
本研究符合徐州市妇幼保健院伦理委员会的标准。
研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。
数据和材料获取
所有数据均可在正文或补充材料中找到。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82104258）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
