《Bone》：Angiotensin receptor blockers (ARBs) but not angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-Is) are associated with lower osteoclast activity and higher bone mineral density: Results from the TUDA study
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该研究探讨 angiotensin receptor blockers (ARBs) 和 angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-Is) 对老年人骨代谢指标的影响，结果显示 ARBs 用户骨密度（髋部、股骨颈、腰椎）显著高于非用户，且骨吸收标志物 TRACP5b 水平更低，而 ACE-Is 用户骨密度无差异但骨形成标志物 BAP 稍低。研究提示 ARBs 和 ACE-Is 对骨骼作用机制存在差异。
唐纳尔·菲茨帕特里克（Donal Fitzpatrick）|伊蒙·莱尔德（Eamon Laird）|玛丽·沃德（Mary Ward）|莉安·霍伊（Leane Hoey）|凯瑟琳·F·休斯（Catherine F. Hughes）|莉亚丹·麦克阿尼娜（Liadhan McAnena）|J.J. 斯特雷恩（J.J. Strain）|康纳尔·坎宁安（Conal Cunningham）|安妮·M·莫洛伊（Anne M. Molloy）|海伦·麦克纳尔蒂（Helene McNulty）|罗莎琳·兰农（Rosaleen Lannon）|凯文·麦卡罗尔（Kevin McCarroll）
爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院的梅瑟老龄化研究所（Mercer’s Institute for Research on Aging, St James’s Hospital, Dublin, Ireland）
摘要
引言
肾素-血管紧张素系统（RAS）与破骨细胞的激活和骨丢失有关。我们研究了血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Is）的使用与骨转换标志物（BTM）和骨密度（BMD）之间的关系。
方法
参与者来自爱尔兰TUDA队列，年龄≥60岁，未接受骨质疏松症治疗。比较了使用ARBs或ACE-Is的人群与未使用这两种药物的人群在总髋部、股骨颈和腰椎的骨密度（BMD）以及骨转换标志物（BTM）方面的差异，并调整了年龄、性别、BMI、Timed-Up-and-Go测试结果、维生素D水平、eGFR、甲状旁腺激素、生活方式因素、社会经济地位、合并症和其他药物的影响。
结果
在ARBs组（n=1516；平均年龄70.2岁；64%为女性；33%为使用者）中，使用ARBs与不使用ARBs相比，股骨颈的调整后骨密度较高（0.856 g/cm2 vs 0.837 g/cm2，p=0.005）；总髋部的骨密度也较高（0.937 g/cm2 vs 0.913 g/cm2，p=0.002）；腰椎的骨密度更高（1.122 g/cm2 vs 1.087 g/cm2，p<0.001）。在ACE-I组（n=1692；平均年龄70.1岁；59%为女性；40%为使用者）中，使用ACE-I与骨密度无关。在具有可用骨转换标志物数据的亚样本中（n=1613），使用ARBs的人群血清中抗酒石酸酸磷酸酶（TRACP5b）水平较低（3.14 U/L vs 3.28 U/L，p=0.040）。未发现ACE-I使用与TRACP5b水平之间存在关联。
讨论
使用ARBs与较高的骨密度和较低的TRACP5b水平相关，后者是破骨细胞活性的标志物，而ACE-Is则没有这种关联。这种模式表明ARBs和ACE-Is对骨骼的影响可能存在差异，值得在前瞻性队列和随机试验中进行进一步评估。
引言
肾素-血管紧张素系统（RAS）不仅对血压调节至关重要，而且似乎也影响骨骼健康[1]。高血压常与骨质疏松症共存，两者都具有与RAS上调相关的风险因素[2]。在动物和体外模型中，RAS的激活已被证明会通过刺激成骨细胞上的血管紧张素II型受体来诱导骨丢失，从而导致核κ因子配体激活剂（RANKL）的表达增加[3]。血管紧张素II还会增加编码骨硬化素（SOST）的基因表达，从而降低成骨细胞的活性[4]。
现有证据主要表明，ACE-Is并不能改善骨密度或降低骨折风险。早期在中国老年人群中的横断面研究表明，ACE-Is使用者的骨密度略高[5,6]，但这些研究容易受到混杂因素的影响，纵向研究并未证实这一发现。最大规模的前瞻性研究（女性健康计划，n=8940）未发现ACE-Is对3-6年内骨密度下降的影响[7]。一项针对美国男性的前瞻性研究（n=5995）发现ACE-Is使用者髋部骨丢失速度加快[8]。相反，在两项针对老年日本人和非洲裔男性的小型纵向研究中[9,10]，观察到骨密度丢失速度减缓，但这些研究未进行校正，其结果难以推广到其他人群。
就骨折风险而言，早期荟萃分析显示ACE-Is与总体骨折风险降低无关，尽管观察到髋部骨折发生率略有下降[11]。两项规模较大的荟萃分析在控制较好的队列中分别发现ACE-Is与骨折风险增加[12]或无关[13]。尽管没有随机对照试验研究这一关系，但一项孟德尔随机化研究发现ACE-Is的遗传标志物与骨折风险之间没有显著关联[14]。
关于ARBs与骨密度之间的关联的研究较少，且所有研究都受到ARB使用者数量有限的影响。在吉朗骨质疏松症研究中（Geelong Osteoporosis Study），未发现ARB使用与骨密度之间的关联[15]。ARB使用者比非使用者年龄更大，且按年龄>65岁和性别分层后统计功效减弱。一项中国研究也未发现ARBs与骨密度之间的关联，但该研究使用了定量超声（QUS）而非双能X射线吸收测定法（DXA），并且混杂因素的调整也有限[16]。另外两项纵向研究[7,8]也未发现ARBs与骨密度之间的显著关联，不过ARB使用者的数量同样较少。然而，在一项孟德尔随机化研究中，发现ARBs的遗传标志物与总体骨密度或估计的足跟骨密度呈正相关[14]。
有更多证据表明ARBs对骨折风险具有积极作用。迄今为止进行的两项荟萃分析显示，ARBs使用者髋部或复合骨折的风险降低[13]或髋部骨折风险降低[11]。此外，ACE-Is的遗传标志物与骨折风险降低33%相关[14]。
关于RAS抑制对骨转换标志物影响的临床研究很少且样本量很小[23, 24, 25]。我们假设使用ARBs的患者比使用ACE-Is的患者具有较低的破骨细胞活性标志物和较高的骨密度。
研究人群与设计
本研究分析了Trinity-Ulster-农业部（TUDA）研究的数据（clinicaltrials.gov标识符：NCT02664584），这是一项针对5186名社区居住的爱尔兰老年人的大型横断面研究。TUDA研究的人群特征已在前文详细描述[17]。简而言之，纳入标准为出生在爱尔兰、年龄≥60岁且未被诊断为痴呆症。研究对象招募于2008年期间。
结果
在ARBs组和ACE-I组中，分别有1516人和1692人参与研究。约三分之一（32.8%）的人使用ARBs，39.8%的人使用ACE-Is。ACE-Is包括培哚普利（perindopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）和卡托普利（captopril），而ARBs包括坎地沙坦（candesartan）、洛沙坦（losartan）和伊贝沙坦（irbesartan）。在ACE-Is使用者中，92.4%（n=622）的人服药时间超过六个月，而ARBs使用者中这一比例为80.9%（n=402）。ARBs和ACE-Is使用者的特征与非使用者进行了比较。
讨论
在这项针对爱尔兰老年人的大型研究中，使用ARBs的人群与不使用ARBs的人群相比，TRACP5b（破骨细胞活性的标志物）水平较低，总髋部、股骨颈和腰椎的骨密度较高。另一方面，ACE-Is的使用与骨密度无显著差异，但骨形成标志物（BAP）水平较低。ARBs使用者的总髋部骨密度比非使用者高2.5%。尽管这项研究是横断面的，但这种差异可能在临床上具有意义。
结论
使用ARBs与较高的骨密度和较低的破骨细胞活性标志物相关。这些发现可能为解释多项观察性研究中ARBs使用者骨折风险较低的现象提供了潜在机制[11,13]。相比之下，ACE-Is使用者的骨形成略有减少，但骨密度没有显著差异。需要进一步的研究来验证这些结果。
CRediT作者贡献声明
唐纳尔·菲茨帕特里克（Donal Fitzpatrick）：撰写初稿、进行正式分析、提出研究概念。
伊蒙·莱尔德（Eamon Laird）：撰写、审稿和编辑、进行研究、管理数据。
玛丽·沃德（Mary Ward）：撰写、审稿和编辑、进行研究、争取资金支持。
莉安·霍伊（Leane Hoey）：撰写、审稿和编辑、进行研究、争取资金支持。
凯瑟琳·F·休斯（Catherine F. Hughes）：撰写、审稿和编辑、进行研究、争取资金支持。
莉亚丹·麦克阿尼娜（Liadhan McAnena）：撰写、审稿和编辑、进行研究。
J.J. 斯特雷恩（J.J. Strain）：撰写、审稿和编辑。
财务支持
作者感谢以下机构的资助：
- 梅瑟老龄化研究所（Mercer’s Institute for Research on Aging）
- 爱尔兰农业部、食品和海洋部及健康研究委员会（通过其食品机构研究计划）
- 北爱尔兰就业与学习部（通过其加强全爱尔兰研究基础计划）
利益冲突声明
所有作者声明与本研究无关的任何利益冲突。
