《Cellular Signalling》：OCIAD2-IQGAP1 interaction promotes pancreatic cancer progression by suppressing oxidative stress and mitochondria-mediated apoptosis
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OCIAD2通过激活PI3K/AKT通路促进胰腺癌进展并抑制凋亡，其与IQGAP1的相互作用是关键机制，为治疗提供新靶点。
潘振燕|孔凌明|史凤宇|应孔杰|谢浩楠|吴秀林|林刚联|姚江桥|陈紫燕|王毅|陈刚|朱乾东
浙江温州医科大学第一附属医院肝胆外科，中国浙江温州325035
摘要 背景 胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，5年生存率低于10%。卵巢癌免疫反应抗原域2（OCIAD2）此前已被证实与卵巢癌发生有关，现在被认为是一种潜在的致癌因子。然而，其在PDAC中的功能作用尚未得到充分研究。
方法 为了验证OCIAD2在PDAC中的致癌作用，我们采用了多组学生物信息学分析、临床样本评估和细胞功能检测相结合的方法。进一步的研究还探讨了线粒体形态动态、细胞内氧化还原平衡以及凋亡信号通路。为了进行机制探索，我们整合了转录组分析、免疫沉淀耦合质谱技术和系统的蛋白质-蛋白质相互作用验证实验。体内 实验中，我们使用了皮下异种移植模型和原位肿瘤植入模型来证实其促肿瘤能力。
结果 OCIAD2可促进PDAC的肿瘤增殖、迁移、侵袭以及对吉西他滨的耐药性。它通过维持线粒体功能和氧化还原平衡来抑制凋亡。这些效应与PI3K/AKT通路的激活有关。值得注意的是，OCIAD2通过其双螺旋结构直接与IQ基序含有的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1）相互作用，这种结合进一步促进了PI3K/AKT通路的激活。
结论 OCIAD2通过与IQGAP1的结合来驱动PDAC的进展，从而激活PI3K/AKT通路；这又维持了线粒体功能并抑制了凋亡。我们的研究将OCIAD2确定为肿瘤进展的关键中介因子，并认为其可能是PDAC的治疗靶点。
引言 胰腺导管腺癌（PDAC）占胰腺癌的近90%，是全球第七大癌症死亡原因，预计到2030年将上升至第二位[12,22,26]。其无症状的发病方式常常导致诊断延迟，使得5年生存率仅为约10%，仅有15%–20%的患者适合接受手术治疗[5]。尽管免疫疗法和靶向治疗取得了进展，但它们在PDAC中的疗效仍然有限[4,23]。因此，迫切需要揭示PDAC的分子驱动因素并寻找新的治疗靶点。
卵巢癌免疫反应抗原域2（OCIAD2）属于卵巢癌免疫反应抗原域家族。OCIAD2也在肺癌、前列腺癌和肝癌中异常表达[10,19,20,28]。作为一种线粒体复合物III特异性组装因子，OCIAD2对线粒体功能至关重要[3]。现有研究表明，与线粒体氧化磷酸化相关的电子传递紊乱、活性氧（ROS）水平异常升高以及线粒体外膜通透性的改变可触发凋亡，从而抑制肿瘤发展[2,24]。然而，OCIAD2在线粒体调节、凋亡和PDAC进展中的作用仍不明确。
IQ基序含有的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1）是一种参与多种细胞过程的支架蛋白[9]。它是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路调节的关键成分，该通路已被证明可促进胰腺癌和鼻咽癌的肿瘤进展和化疗耐药性[7,11,17]。同时，研究显示OCIAD2通过AKT通路影响肝细胞癌的生长[28]。此外，IQGAP1通过调节线粒体复合物I组分的可变剪接来调控胃癌中的线粒体质量控制[21]。然而，OCIAD2是否与IQGAP1相互作用以及这种相互作用如何影响PDAC中的线粒体调节和致癌信号传导仍不清楚。
基于这些发现，我们假设OCIAD2-IQGAP1相互作用通过PI3K/AKT信号通路和抑制ROS积累及线粒体介导的凋亡来促进PDAC的进展，这为治疗提供了潜在靶点。
生物信息学分析 本研究使用了多个数据集进行全面的生物信息学分析。具体来说，数据集GSE28735、GSE62452和GSE71989来自GEO数据库，而人类线粒体基因则来自MitoCarta3.0数据库。此外，还使用了整合了TCGA和GTEx数据库数据的GEPIA2网络服务器[27]。KM Plotter数据库（
http://kmplot.com ）用于评估不同OCIAD2表达水平对生存的影响
OCIAD2在PDAC中显著上调，预示不良预后 越来越多的证据表明线粒体超微结构与肿瘤进展机制密切相关[14]。为了探讨这些与线粒体相关的基因变化如何影响PDAC的结局，我们首先从GEO数据集（GSE28735、GSE62452和GSE71989）和TCGA数据集中筛选出上调基因，然后将其与1136个线粒体功能基因进行交叉参考，最终确定了两个可能在PDAC进展过程中影响线粒体的候选基因（图1A-C）。
讨论 通过对GEO和TCGA数据集以及线粒体功能相关基因的整合分析，我们发现OCIAD2是PDAC的一个潜在致癌驱动因子，其表达上调预示着患者的不良预后。在患者组织、细胞系和动物模型中的验证进一步证实了其促肿瘤作用。通过IP-MS和共免疫沉淀实验，我们确定了IQGAP1是OCIAD2的新的相互作用蛋白，这与先前的研究结果一致，即IQGAP1可促进PDAC的发展
结论 总之，本研究发现OCIAD2-IQGAP1相互作用通过调节PI3K/AKT/mTOR通路、减轻氧化应激和抑制线粒体介导的凋亡来驱动PDAC的进展。这些发现为PDAC的分子机制提供了新的见解，并表明靶向OCIAD2-IQGAP1可能是一种新的治疗策略。
作者贡献声明 潘振燕： 撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、数据分析、概念构思。孔凌明： 撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、数据管理。史凤宇： 数据可视化。应孔杰： 数据分析。谢浩楠： 实验研究。吴秀林： 结果验证。林刚联： 软件使用、数据管理。姚江桥： 资源获取。陈紫燕： 方法学设计。王毅： 概念构思。陈刚： 资金支持
伦理批准和参与同意 所有患者都被告知了样本的采集和使用情况。组织样本的采集和使用均得到了温州医科大学第一附属医院伦理委员会的批准。
资助 本工作得到了温州科学技术 项目的资助（Y20210172）。
