抗生素过敏去标签化：多学科协作优化抗菌药物管理的新策略

抗生素过敏的临床负担

患者报告的抗生素过敏标签在医疗环境中普遍存在，显著改变了感染性疾病的治疗路径。在医院环境中，AAL的存在与严重的临床后果、抗菌药物耐药性(AMR)和抗菌药物管理(AMS)问题密切相关。具体而言，AAL导致二线抗生素使用增加、不适当处方、MRSA和艰难梭菌感染风险升高、手术部位感染增多、ICU入住率提高、住院时间延长、医疗成本增加以及超额死亡率上升。这些标签对高风险人群影响尤为显著，包括慢性病患者、恶性肿瘤患者、免疫抑制状态患者或危重症患者。

值得注意的是，不同医疗环境下抗生素过敏记录的发生率存在差异，低收入和中等收入国家(LMICs)的记录率较低(4%-6%)，而高收入国家和高风险人群(如血液系统恶性肿瘤患者)中的记录率较高(11.5%-36%)。这种差异可能反映了医疗记录保存、诊断能力和症状特征描述方面的差异。然而，即使在报告发生率较低的环境中，AAL仍然是公共卫生优先事项，去标签化(即通过医疗协调或测试去除患者的AAL)已成为世界卫生组织(WHO)认可的AMS策略。

床旁风险评估

抗生素过敏风险评估工具的首次推导是基于专家意见，主要关注β-内酰胺或青霉素过敏，通过病史采集帮助临床医生识别低风险与高风险过敏表型。这些工具主要设计用于指定测试策略(如高风险-皮肤测试和专科医生评估；低风险-DOC)。

近年来，床旁风险评估已发展为临床决策规则(CDR)的使用，这些规则源自测试队列数据和逻辑回归分析，旨在确定个体患者中存在真正抗生素过敏的可能性。PEN-FAST CDR在澳大利亚和美国的成人群体中前瞻性推导并验证，采用完全排除性方法。最高分5分，PEN-FAST考虑5年内的反应史(2分)；过敏反应、血管性水肿或严重皮肤不良反应(SCARs)(2分)；以及反应是否需要治疗或未知(1分)作为预测阳性DOC的主要标准。PEN-FAST评分<3分被认为是低风险(阴性预测值[NPV]：96.3%)，该CDR随后在随机对照试验(RCTs)、国际环境、急诊科、重症监护室、免疫抑制宿主(ICHs)、LMICs和孕妇中得到验证。

对于磺胺类药物，SULF-FAST CDR是在将PEN-FAST标准应用于两个澳大利亚和美国的成人数据集中的甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)或未指定磺胺过敏患者后推导出来的。利用PEN-FAST框架(即5年内反应、过敏反应、血管性水肿和SCARs，以及需要治疗)，在前瞻性验证队列中确定低风险磺胺抗生素过敏为SULF-FAST评分<3分(NPV：96.2%)。

头孢菌素类的CDR面临更大挑战，因为该类药物的侧链和免疫原性更为多样。CEPH-FAST CDR使用与PEN-FAST CDR相同的标准，在澳大利亚和北美成人数据集中推导和验证-包括涉及的头孢菌素或口服R1交叉反应头孢菌素模型。CEPH-FAST CDR表现良好，CEPH-FAST评分<3分与94.3%的NPV相关。

抗菌药物处方-交叉反应性

在急需抗生素治疗和/或无法进行过敏测试的情况下，交叉反应性规则能够实现安全且改进的处方实践。

以往认为许多超敏反应是由于对β-内酰胺环致敏所致，青霉素和头孢菌素之间的交叉反应性最高，估计为10%-24%。这种假设导致任何报告有β-内酰胺过敏标签的患者避免使用所有β-内酰胺类药物(包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类)。目前对交叉反应性的理解已经进步，真正的交叉反应性估计要低得多，根据荟萃分析数据约为1%。当前实践表明致敏是针对单个抗生素的，重点在于青霉素和头孢菌素中共享的R1侧链，这导致了交叉反应风险。

由于头孢唑林具有独特的侧链，不与其他青霉素或头孢菌素共享，因此认为不存在交叉反应风险。队列研究已证明在原发性青霉素过敏SCARs中使用头孢菌素的安全性，但这仅是在仔细的体内和体外检查之后。非交叉反应性头孢菌素的使用也在急性间质性肾炎(AIN)的小型队列研究中得到证实。即使在严重即时反应的情况下，使用非交叉反应性头孢菌素也得到最近美国哮喘、过敏和免疫学学会以及澳大利亚治疗指南的支持，这些指南建议在非严重和严重青霉素过敏中使用非交叉反应性头孢菌素，但SCARs除外，因为对其交叉反应性了解较少。

青霉素/头孢菌素与单环β-内酰胺类/碳青霉烯类之间的风险被认为更低。最近的研究显示交叉反应性的发生率低于1%。在青霉素过敏患者中，几项研究支持该类与氨曲南和碳青霉烯类之间缺乏交叉反应性；然而，由于共享R1侧链，氨曲南和头孢他啶之间可能存在交叉反应性。

对于头孢菌素过敏患者，头孢菌素之间的交叉反应性也被认为是由共享侧链(R1)驱动的，R2交叉反应性(头孢菌素独有)的证据有限。具有相似侧链的总体交叉反应率估计为36%-42%，而具有不同侧链的交叉反应风险被认为较低(约2%)。

氨基青霉素和氨基头孢菌素之间的交叉反应性由共享的R1侧链驱动，研究主要关注即时反应，尽管有限的数据显示迟发性超敏反应也可能表现出相同的交叉反应风险。估计氨基青霉素和氨基头孢菌素之间的交叉反应性高达54%。SCARs的交叉反应性不明确，当前最佳实践是避免使用。

一个例外是头孢克洛，它可在儿童中表现出独特的血清病样反应表型，这种反应是头孢克洛特有的，因此与其他氨基青霉素或头孢菌素交叉反应的风险可忽略不计。

低风险方法-直接口服激发试验

对于低风险AAL患者，对主要涉及的抗生素进行DOC是一种安全有效的方法来排除过敏。DOC包括在医疗监督下(住院或门诊环境)给患者服用可疑的涉及抗生素。这仍然是过敏测试的金标准。在低风险抗生素过敏史和真正过敏可能性极小的患者中，它特别有用，可以避免对不易获得的皮肤测试的需求。

DOC通常在备有急救设备和药物(如肌内注射肾上腺素)的医疗环境中进行，尽管不太可能需要(最近一项荟萃分析中9225例即时过敏反应中仅有3例)。在知情同意后，该程序包括给予全治疗剂量(250或500毫克)，同时密切监测患者至少1小时。阴性激发试验后(即无免疫介导的不良反应)，需要更新医疗记录以反映无过敏(即去除药物过敏标签)。

激发后管理包括记录结果、教育患者关于结果和测试结果记录，并提供未来用药指导。在补充材料中为临床医生和消费者提供了资源。

在具有多重药物过敏的患者中，全面的患者病史(例如，特定药物、反应类型、严重程度和时间)和抗生素需求分析(例如，反复感染、预防、手术干预)对于确定测试的优先顺序至关重要。从有效性和安全性的角度来看，青霉素通常首先被评估，阴性阿莫西林或涉及的青霉素DOC允许引入青霉素VK或G、氨基青霉素或抗葡萄球菌和抗假单胞菌青霉素。实际上，β-内酰胺家族通常首先被评估，因为它将使患者能够重新使用必需的抗菌药物。

在先前提到的一项荟萃分析中，汇总了56项研究的9225名参与者，报告的直接青霉素激发反应发生率为3.5%，仅有5例严重非致命反应(3例需要肾上腺素，1例发热伴皮疹，1例急性肾损伤)。

低风险头孢菌素过敏标签可以在第二次就诊时评估，建议在这种情况下使用罪魁祸首药物。头孢菌素DOC的数据主要来自门诊环境，目前没有广泛验证的"低风险"标准，CEPH-FAST是一个有前景的新工具，可能有助于风险分层。在儿科队列中，使用头孢菌素进行DOC是诊断头孢菌素过敏的安全有效方法。即时反应发生在5.1%的患者中，而非即时反应发生在4.4%的患者中，有1例过敏反应成功用肾上腺素治疗。在单一头孢菌素过敏报告的患者中，对涉及的头孢菌素激发阴性允许重新使用所有其他头孢菌素。此外，对于标记为对一种头孢菌素过敏的低风险患者，可以在不对涉及的头孢菌素进行测试的情况下使用具有不同R1侧链的替代头孢菌素。

第三个值得评估的药物类别是磺胺类或"磺胺"抗生素。这些过敏，最常见于TMP-SMX等抗生素，在3%-8%的人群中报告，是第二常见的。"磺胺过敏"一词可能具有误导性。重要的是要注意它并不意味着与非抗生素磺胺类药物或其他含硫化合物(如硫酸盐或亚硫酸盐)的交叉反应性。经过适当的风险分层评估后，在澳大利亚、美国和加拿大发表的队列中，使用磺胺抗生素DOC，大多数情况下使用TMP-SMX(80/400毫克)单剂量(低风险个体)或分剂量1毫升，然后9毫升(5毫升混悬液，40/200毫克)用于高风险表型，是安全有效的。对于报告TMP-SMX反应可能符合SCAR(例如，起疱或脱屑性皮疹、黏膜受累、内脏器官受累)的患者需要谨慎，应寻求专家意见，不进行DOC。

在其他类别的抗生素中使用DOC的证据基础不太扎实。特别是，经常出现关于四环素类、氟喹诺酮类和大环内酯类的问题。对于这些药物，皮肤测试的价值似乎值得怀疑，要么是由于非免疫球蛋白E(non-IgE)肥大细胞激活导致假阳性(例如，环丙沙星)，要么是阴性预测值和阳性预测值较低(例如，大环内酯类)。对于具有低风险表型的历史性四环素过敏，需要采用基于风险的方法。在这种情况下，可以考虑直接多西环素激发试验(即不进行预先皮肤测试)。对于报告对氟喹诺酮类和大环内酯类低风险反应的患者，可以考虑相同的管理，采用1步或2步DOC。实际上，报告对红霉素低风险反应的患者可以处方克拉霉素和阿奇霉素，因为现有文献中没有交叉反应性的证据。

高风险方法-皮肤测试和新颖诊断技术

高风险表型-包括IgE介导的过敏反应、严重皮肤不良反应，如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)以及史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)-与显著的发病率和死亡率相关。抗生素是全球这些严重过敏反应的最常见原因。对于希望优化低风险表型去标签化的非专科医生来说，能够准确识别和诊断高风险表型的知识至关重要。

每种表型呈现独特的临床和时间模式，挑战在于与良性表型相似。每个表型呈现独特的临床和时间模式，挑战在于区分IgE和非IgE反应，其中症状重叠，后者通常具有较轻的表型，区分对于后续暴露的反应风险很重要。类胰蛋白酶测量作为有用的区分生物标志物一直存在争议，非IgE反应后升高较低，但目前，任何需要肾上腺素治疗的非皮肤即时反应症状的临床病史都应提示进行高风险检查。相比之下，DRESS和SJS/TEN代表迟发性T细胞介导的综合征，通常在药物暴露后数周出现。SCARs的特征是广泛的严重皮疹表型、系统性炎症和器官受累，在抗生素背景下，最具挑战性的情况是区分更严重的斑丘疹药疹(MDEs)与DRESS，或将非药物相关的皮肤病性水疱性疾病与 evolving SJS/TEN 和泛发性大疱性固定性药疹区分开来。

专科人群中的方法

孕妇被认为是高抗生素使用患者群体，具有预防性或治疗性抗生素使用的适应症，包括预防B族链球菌(GBS)新生儿败血症和降低剖宫产分娩后术后感染风险。历史上，涉及抗生素过敏测试的研究将妊娠排除在外，因为该群体被认为是高风险人群，包括最近的RCTs。然而，许多研究已证明对自报青霉素过敏的孕妇进行皮肤测试和监督药物激发是安全的。最近的研究观察到高达93%-99%的去标签率，大多数阳性测试结果仅限于需要抗组胺药或自行消退的良性迟发性皮疹。有罕见的过敏反应报告；然而，2例报告患者对肾上腺素反应良好，随后分娩健康婴儿。没有因青霉素测试导致胎儿丢失的报告，表明即使罕见发生过敏反应，评估也是安全的。

处方实践的指导集中于GBS预防。美国妇产科学院(ACOG)已将青霉素过敏纳入其建议，强烈建议患者接受正式的抗生素过敏皮肤测试。对于具有低风险过敏史但无法进行测试的患者，ACOG建议给予头孢唑林。几项研究支持这种策略和妊娠期测试。然而，关于低风险青霉素病史DOC安全性的数据有限，尽管作者认为这是一种合适的策略。

抗结核药物相关的迟发性超敏反应，包括SCARs，对一线抗结核药物(FLTDs)，特别是DRESS，在高结核病-人类免疫缺陷病毒(TB-HIV)共感染人群中构成重大挑战。一线抗结核药物，特别是利福平，在有效的短程方案中仍然是 cornerstone mycobactericidal drugs。尽管在急性反应后停用所有可疑药物是必要的，但长时间中断治疗有导致结核病治疗失败、耐药性和死亡率增加的风险。使用二线结核病药物(例如，贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺)的桥接方案提供了一个临时解决方案，但这些方案成本高昂且有其自身的毒性。因此，重新引入FLTDs仍然是首选结果。顺序添加药物激发(SADC)方案，首创于南非三级中心，已成为在抗结核药物SCARs后重新引入FLTDs的安全有效策略。最近的队列数据显示，利福平和异烟肼的成功再启用率超过75%，危及生命的事件很少，在严重超敏反应中利福布汀可安全替代利福平。单剂量静脉皮质类固醇可减轻阳性药物反应并进一步提高安全性。因此，我们目前的实践倾向于SADC，因为其具有诊断和治疗效用。当需要一线治疗且已与患者进行风险-获益讨论后，针对严重迟发性超敏反应提出了一个药物引入方案。

高达35%的免疫抑制宿主(ICHs)报告有AAL；16.5%报告青霉素过敏，8.5%报告磺胺抗生素过敏。解决ICHs中的AAL显示出对抗生素利用和适当性的持续积极益处。在一项研究中，39.4%的去标签免疫抑制患者在测试后中位17天内接受了青霉素。TMP-SMX过敏测试对于确保获得这种关键抗菌药物至关重要，该药对于预防耶氏肺孢子菌肺炎必不可少。

尽管有许多评估工具可用于帮助风险评估，但这些工具在ICHs中很少得到验证。诸如PEN-FAST之类的算法在识别低风险青霉素过敏方面已被证明有效，包括在ICHs中(初始队列的55.8%)。这与SULF-FAST类似，后者包括50.9%的队列为免疫抑制。

对于极低风险患者(例如，非免疫介导的反应)，直接去标签也适用于ICHs作为AMS干预。最近一项包括40.7% ICHs的研究证明了安全性和处方影响。

对于低风险患者，DOC在ICHs中是安全的，包括在RCTs中。在住院环境中，有关于提供DOC作为AMS干预的指导，最近一项荟萃分析和最大的已发表住院队列(其中34.7%为免疫抑制)证明了类似的安全性。磺胺抗生素DOC也证明了类似的安全性数据。皮肤测试仍然是中高风险病例的重要工具。皮肤测试后口服激发成功地去除了97.4%的青霉素过敏标签，3年内重新贴标签率低至2.7%。此外，研究强调了即使在严重T细胞介导的超敏反应中进行皮肤测试的安全性；90%未经历不良事件。

扩大过敏护理可及性：非专科医生主导的模式

AALs日益增长的流行及其与不适当处方的关联，加上全球过敏专科医生短缺，推动了非专科医生主导模式的采用，特别是感染性疾病和AMS合作护理模式。过去十年中，非专科医生主导的低风险患者直接去标签和激发测试的安全性和有效性已得到令人信服的证明，尽管所使用的评估工具和低风险定义存在一些差异。通过在英国进行的定性研究也注意到，让消费者参与其护理以确保过敏护理成功的需求日益增长。这导致澳大利亚、英国、新西兰、亚洲和美国的国家指南和 peak organization education 支持非专科医生主导的去标签。

非专科医生主导的过敏护理模式包括传统的门诊护理模式和全院范围的方法。传统的门诊模式主要由过敏专科医生在门诊主导，执行常规青霉素过敏皮肤测试，随后对皮肤测试阴性者进行口服激发。这些评估通常在现有的过敏服务中进行，并涵盖所有表型风险类别。随着时间的推移，出现了独立的抗生素过敏测试诊所，专注于青霉素过敏。这种模式演变为专门的过敏诊所，由AMS或感染性疾病主导，专注于处方建议和结果。最近，多学科方法对门诊青霉素过敏测试越来越受到关注，出现了新颖的 hub-and-spoke 护理模式、药剂师主导和护士主导的服务。

全院范围的项目通常涉及电子病历(EMR)的过敏监测和临床医生评估，可以通过使用连续或检查点监测方法来定制，以适应可用资源和临床需求。连续监测涉及在医院层面每日识别和评估过敏标签患者，而检查点监测在患者入院期间的预定临床时刻提示过敏评估。

连续全院过敏监测模型-机会性去标签：利用电子病历进行实时过敏识别的连续监测模型在与非专科医生主导的去标签结合时已显示出显著影响。这主要涉及去标签那些不急需青霉素的住院患者-即机会性去标签。药剂师主导的全院模型是有效且有影响力的。

连续监测模型无疑消耗资源，尽管实施得到了经过验证的抗生素过敏评估工具和医院批准的激发测试协议的支持。一些全院项目可持续地改善了抗生素处方，尽管由于资源限制仅审查了2%的自报青霉素过敏。战略性地扩展连续监测并针对高使用临床科室是有效实施的关键，预测哪些患者将受益是关键。

全院监测和"检查点"评估模型-针对性去标签：相比之下，检查点监测模型，也称为"针对性去标签"，利用关键的临床时刻，通常在感染发作或抗生素使用的情况下，提示过敏评估和去标签。

在ICU中，澳大利亚'口服激发与常规护理评估危重住院患者低风险青霉素过敏(ORACLE)'试点RCT证实了非专科医生主导的DOC的可行性和安全性。类似地，在都柏林，经过过敏专科医生培训的ICU临床医生使用AAAT和PEN-FAST评估工具成功地去标签了92%的合格低风险患者。一项对美国ICU主导的过敏项目的两年评估，使用过敏专科医生开发的评估工具，证明了类似的高效性和安全性。在240名合格低风险患者中，100%(N=205)成功去标签，无不良事件。

围手术期是全院项目中非专科医生主导抗生素过敏去标签的另一个关键机会。PREPARE RCT证明了使用数字化适配工具的麻醉师主导评估DOC项目的安全性和可行性。围手术期诊所内的药剂师主导过敏评估已证明直接去标签率在20%至30%之间，同时确保对需要转诊至专科过敏服务的高风险患者进行适当风险分层。当得到麻醉师、手术室护士和外科医生的强化教育支持，利用临床医生决策支持工具时，围手术期干预最有效。

中性粒细胞减少发热的抗生素启动提供了另一个高影响力检查点。在MD Anderson，一个针对新诊断白血病