肾移植术后获得性胱氨酸尿症：一例由供体SLC3A1基因纯合突变导致的罕见病例研究

《Clinical Kidney Journal》：Acquired cystinuria in a kidney transplant recipient

本文报道一例肾移植受者术后出现获得性胱氨酸尿症的罕见病例。研究人员通过基因检测发现供体携带SLC3A1基因纯合致病突变，证实胱氨酸尿症可通过移植肾传播。该研究为临床提供了移植相关尿路结石的诊疗新思路，强调供体基因分析的重要性。

　　

在肾移植领域，尿路结石是一种相对少见的并发症，发生率仅为0.4%-1%。然而，当这种并发症与罕见的遗传性疾病——胱氨酸尿症相结合时，就构成了一个极具挑战性的临床难题。胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传病，由于SLC3A1或SLC7A9基因突变导致肾小管对胱氨酸重吸收障碍，引起尿液中胱氨酸排泄增加，进而形成难以溶解的胱氨酸结石。传统观点认为，胱氨酸尿症是遗传性疾病，但最近的研究发现，这种疾病可能通过肾移植这一特殊途径"获得性"地传播给受者。

以往文献中仅有一例移植后获得性胱氨酸尿症的报道，且缺乏基因层面的证实。这一知识空白促使法国普瓦捷大学医院的研究团队对一例特殊的肾移植病例展开深入研究，相关成果发表在《Clinical Kidney Journal》上。

研究人员报道了一例59岁男性肾移植受者的病例。该患者因恶性高血压导致终末期肾病，接受 deceased donor（死亡供体）肾移植后6年，意外发现移植肾内存在直径达49毫米的巨大结石。令人惊讶的是，该患者既往无尿路结石病史，而常规年度肾脏超声检查也未发现结石迹象。

通过 mini-percutaneous nephrolithotomy（微型经皮肾镜取石术，PCNL）取出的结石经红外光谱分析显示，其95%以上成分为胱氨酸。进一步的代谢评估发现，患者尿胱氨酸/肌酐比值高达191 mg/mg（正常范围：6-34 mg/mg），明显异常。这些发现提示患者可能患有胱氨酸尿症。

为探究病因，研究团队采用了多项关键技术方法：首先对患者进行代谢评估，包括24小时尿液生化分析；其次通过红外光谱进行结石成分分析；最重要的是，利用储存的供体HLA分型样本进行基因panel测序，这对确诊起到了决定性作用。值得注意的是，基因分析是在获得当地生物伦理委员会和国家卫生当局批准后进行的。

CASE PRESENTATION（病例展示）

研究显示，该59岁男性患者接受44岁死亡供体肾移植后早期出现移植肾功能延迟恢复，但60天后血清肌酐恢复至0.97 mg/dL。移植后6年，计算机断层扫描（CT）偶然发现移植肾下盏有一个49毫米复杂结石，密度为690 Hounsfield单位（HU）。通过微型PCNL手术完全清除结石后，生化检查发现患者尿枸橼酸排泄偏低（11.5 mg/dL），而尿pH值为7.0。最关键的是，尿胱氨酸/肌酐比值显著升高至191 mg/mg。

遗传学分析

研究人员对受者进行基因检测结果为阴性，而对供体储存样本的基因分析发现了一个重要的遗传学证据：供体携带SLC3A1基因（NM_000341.3:c.1400T>C p.(Met467Thr)）的纯合致病性变异。这一变异被分类为致病性，既往在胱氨酸尿症患者中有报道。这一发现证实了胱氨酸尿症是通过移植肾从供体传播给受者。值得注意的是，对侧肾脏的受者并未发生尿路结石。

治疗与随访

患者接受包括高水化（目标尿量超过3升/天）、低蛋白饮食和尿液碱化（目标尿pH高于7.5）在内的综合治疗。然而，治疗依从性不理想，尿pH稳定在7.0。诊断后两年，患者因结石移动发生急性梗阻性肾盂肾炎，但之后无进一步结石事件。移植后9年，患者血清肌酐为1.10 mg/dL，估算肾小球滤过率（eGFR，CKD-EPI公式）为73 mL/min/1.73 m2。

DISCUSSION（讨论）

本研究首次通过基因证据证实了胱氨酸尿症可通过肾移植传播的机制。与既往唯一报道的病例相比，本研究通过供体基因分析提供了确凿的分子生物学证据。研究强调，即使供体无尿路结石病史，也可能携带遗传性肾病相关基因突变。

本病例中，对侧肾脏受者未发生结石的现象提示，环境因素（如患者的高动物蛋白饮食，每日摄入超过1.5 g/kg/天）在胱氨酸结石形成中起关键作用。这一发现为理解遗传易感性与环境因素在结石形成中的相互作用提供了重要见解。

研究还讨论了移植肾尿路结石管理的特殊性，指出体外冲击波碎石术（ESWL）通常避免用于移植肾，而优先选择输尿管镜和PCNL。考虑到重复PCNL可能影响肾功能，建议首选输尿管镜治疗。

结论与意义

本研究证实了胱氨酸尿症可通过肾移植传播的重要现象，强调了在移植受者发生尿路结石时进行完整代谢评估、结晶尿分析和结石成分分析的必要性。即使供体无尿路结石病史，也应考虑进行供体基因分析。这一发现对移植医学具有重要启示，建议在移植前对供体进行更全面的遗传风险评估，特别是对于已知有遗传性肾病风险的供体。同时，研究也为理解基因-环境相互作用在结石形成中的机制提供了新的视角，对改善移植受者长期预后具有重要临床价值。