综述：在应用模型之前请先思考：系统生物学模型中的参数可识别性、灵敏度和不确定性

《Current Opinion in Structural Biology》：Think before you fit: parameter identifiability, sensitivity and uncertaintyin systems biology models

可靠预测的系统生物学模型需要参数可识别性分析，涵盖结构可识别性（无限噪声数据下参数唯一性）和实践可识别性（有限数据噪声下的参数估计精度）。通过信息矩阵分析设计矩阵与参数敏感性，实验设计优化（如选择敏感输出和观测时间）和模型简化（如去除冗余参数）可提升可识别性。合成数据验证和全局敏感性分析（如Sobol指数）是评估方法，需结合贝叶斯推断和最优实验设计提高预测可靠性。

　　在系统生物学领域，模型的参数可识别性是构建可靠模型和实现有效预测的关键前提之一。无论是在实验设计阶段还是在参数估计过程中，理解参数是否能够从现有数据中被准确推断出来，对于确保模型的科学性和实用性都至关重要。本文探讨了参数可识别性的基本概念，包括结构性可识别性和实用性可识别性，并介绍了如何通过不同的方法来评估和改进参数的可识别性。

参数可识别性可以分为两个层面：结构性可识别性和实用性可识别性。结构性可识别性关注的是模型本身是否允许从无限量的无噪声数据中推断出参数的值，这是模型在理论上是否能够学习参数的基本判断。而实用性可识别性则考虑了现实世界中数据总是有限且带有噪声的背景，评估参数是否可以在实际实验条件下被准确估计。这两个层面的可识别性相互关联，但又各有其独特的分析方法和应用场景。

在结构性可识别性方面，核心问题在于是否存在多个不同的参数组合能够产生相同的数据输出。如果模型的输出在参数变化时保持不变，那么该模型就是结构性不可识别的。结构性可识别性可以通过检查模型的敏感性来评估，即观察模型输出对参数变化的响应。对于线性模型，敏感性矩阵的秩决定了参数是否可识别，如果该矩阵的秩不足，说明存在参数冗余或不可识别的情况。在非线性模型中，由于模型输出与参数之间的关系更加复杂，结构性可识别性分析变得更加困难。此时，可以采用全局敏感性分析、差分代数方法、相似变换方法等，以评估参数是否在理论上能够被唯一确定。

在实用性可识别性方面，除了考虑模型的结构性，还需要结合实际实验条件来分析参数是否能够在有限数据中被准确估计。实用性可识别性受到数据量、数据质量以及实验设计的影响。例如，在数据量较少或噪声较大的情况下，参数的估计可能会变得非常不确定。为了提高实用性可识别性，通常需要优化实验设计，如选择合适的观测时间点、增加观测点数量、或引入更多的输出变量。此外，使用更高级的估计方法，如贝叶斯推理、最大似然估计、或利用非线性模型的近似方法（如Fisher信息矩阵）也是提高参数估计精度的有效手段。

在非线性系统中，参数可识别性可能会随着参数值的变化而有所不同，因此需要采用全局或基于仿真的方法进行分析。例如，可以通过构造合成数据并尝试从这些数据中重新估计参数，来验证模型的实用性可识别性。这种方法可以测试参数估计的鲁棒性和优化算法的有效性。如果在多个实验条件下都能成功估计出参数，那么说明该模型具有较高的实用性可识别性。同时，还可以通过计算Fisher信息矩阵的特征值和特征向量来判断哪些参数对模型输出影响较大，从而优化实验设计，提高参数估计的准确性。

对于非线性模型，参数可识别性还可能受到模型的“松散性”（sloppiness）影响。松散性指的是某些参数的变化对模型输出的影响较小，而另一些参数的变化则对输出有显著影响。这种特性在系统生物学模型中非常常见，因为模型通常包含大量的参数，而这些参数之间可能存在高度的耦合关系。松散性可能导致参数估计的不确定性较大，进而影响模型的预测能力。因此，在模型构建过程中，需要识别哪些参数是关键的，哪些是可以忽略的，以减少模型的复杂度并提高可识别性。

为了应对非线性模型中的可识别性问题，研究者们开发了多种工具和方法。例如，Sobol指数是一种常用的全局敏感性分析方法，它能够量化不同参数对模型输出的影响程度。Sobol指数的优点在于其计算相对简便，适用于复杂模型，但其缺点是可能会忽略某些非线性可识别性问题。此外，还可以使用其他方法，如Morris筛选、Shapley值、FAST方法等，来评估参数的重要性。这些方法能够帮助研究者在模型构建过程中选择关键参数，优化实验设计，并提高参数估计的准确性。

在某些情况下，使用代理模型（emulator）可以显著降低计算成本，特别是在处理计算成本高昂的模型时。代理模型是一种基于有限模型评估数据的替代模型，可以用来近似原模型的行为。常见的代理模型包括高斯过程（Gaussian Processes, GPs）、多项式混沌展开（Polynomial Chaos Expansions, PCE）和神经网络。这些方法能够有效地处理高维参数空间，并在不显著增加计算负担的情况下提供对模型行为的准确描述。然而，代理模型的构建和使用也需要一定的计算资源，并且其性能可能受到参数空间维度和模型复杂度的影响。

除了实验设计和模型简化，研究者还可以通过引入先验知识来提高参数的可识别性。例如，利用物理或生物学知识设定参数的合理范围，或者通过引入正则化方法来减少参数估计的不确定性。这些方法可以与敏感性分析相结合，进一步提高模型的可识别性和预测能力。此外，还可以通过渐近分析来减少模型的复杂度，例如忽略那些在数据中难以观测的慢过程或快过程，从而简化模型并提高参数估计的准确性。

在实际应用中，参数可识别性分析不仅有助于模型的构建和优化，还能帮助研究者理解模型的局限性。例如，如果某些参数在训练数据中难以识别，但在预测阶段变得关键，那么这些参数的不确定性可能会对模型的预测结果产生重大影响。因此，在模型开发过程中，需要仔细评估参数的可识别性，并确保模型在不同实验条件下都能提供可靠的预测。

总之，参数可识别性是系统生物学模型构建中的核心问题之一。通过结构性和实用性可识别性的分析，研究者可以更好地理解模型的限制，并采取相应的措施来提高模型的准确性和鲁棒性。无论是通过优化实验设计、简化模型结构，还是引入先验知识，这些方法都能在不同程度上改善参数的可识别性，从而提高模型的预测能力。随着计算工具的发展，越来越多的高效方法被应用于参数可识别性分析，使得这一过程更加系统化和自动化。