Blimp-1通过维持易患自身免疫性糖尿病的小鼠中调节性T细胞的迁移和抑制功能，从而对其发挥积极作用

《Eating Behaviors》：Blimp-1 benefits gut-homing regulatory T cells by maintaining migration/suppressive function in autoimmune diabetes-prone mice

基因组关联研究（GWAS）显示，克罗恩病（CD）和1型糖尿病（T1D）具有高度共用的遗传易感位点。本研究基于台湾全国健康保险数据库，证实T1D患者患CD的风险显著增加，并通过动物模型揭示Blimp-1缺失导致Treg功能受损，加剧CD，而过表达Pep（PTPN22编码的磷酸酶）可恢复Treg功能并缓解结肠炎。人类转录组数据进一步支持该机制。

　　本研究探讨了两种自身免疫性疾病——克罗恩病（CD）和1型糖尿病（T1D）之间的潜在机制联系，特别是T细胞稳态与肠道-胰腺轴在疾病发展和免疫病理学中的作用。研究团队发现，这两种疾病在遗传风险位点上具有高度重叠，且都涉及T细胞介导的免疫反应。基于这一背景，他们提出了一个假设：T细胞稳态和肠道-胰腺轴可能在两种疾病之间发挥关键的调控作用。

为了验证这一假设，研究者利用了台湾国家健康保险研究数据库中的100万人的数据，进行全国范围的流行病学分析，以评估T1D患者中CD和其他自身免疫性疾病的发病率。研究结果显示，T1D患者中CD的发病率显著高于无IBD的对照组，这一发现与之前通过全基因组关联研究（GWAS）获得的遗传关联数据相吻合。进一步的动物实验表明，T细胞特异性Blimp-1缺失导致糖尿病易感NOD小鼠比非糖尿病易感C57BL/6小鼠更容易发生肠道炎症，说明Blimp-1在维持肠道免疫稳态方面起着重要作用。

通过深入的机制研究，研究人员发现，Blimp-1的缺失导致糖尿病易感NOD小鼠中的T调节细胞（Tregs）功能受损，表现出更强的TCR信号传导和迁移能力下降，特别是那些具有肠道归巢特征的Th17样Tregs。此外，Blimp-1缺失还显著降低了Tregs的抑制功能，而通过转基因增强PEP（PEST结构域富集的酪氨酸磷酸酶）的表达可以显著逆转这些病理变化。在Blimp-1缺失的NOD小鼠中，PEP的过表达不仅减少了肠道炎症，还提高了Tregs的抑制能力，这表明PEP在调控TCR信号传导方面具有潜在的治疗价值。

研究还发现，Blimp-1的缺失增强了Tregs的TCR信号传导强度，这可能导致了免疫稳态的破坏，进而引发肠道炎症。这一机制在糖尿病易感NOD小鼠中尤为明显，而在非糖尿病易感C57BL/6小鼠中则没有出现类似的效应。此外，研究团队通过分析人类T1D患者的血液转录组数据，发现与Blimp-1缺失类似的分子特征，包括Tregs中PRDM1和核心抑制标志物的表达下降，以及激活标志物和Th17相关转录物的增加。这些发现支持了Blimp-1在维持Tregs的免疫抑制功能中的关键作用，并进一步表明PEP可能成为治疗自身免疫性疾病的新靶点。

为了更深入地理解这一机制，研究人员还进行了T细胞转移模型和Treg抑制实验，结果显示，PEP的过表达可以恢复Blimp-1缺失Tregs的抑制功能，从而减轻肠道炎症。这些发现不仅揭示了Tregs在自身免疫疾病中的关键作用，也为未来的免疫治疗提供了新的思路。此外，研究还强调了Blimp-1和PEP在Treg功能调控中的重要性，表明通过调控这些分子可能有助于改善自身免疫性疾病的治疗效果。

综上所述，这项研究不仅揭示了T1D和CD之间的遗传和免疫机制联系，还提供了新的治疗策略，即通过调控PEP来干预TCR信号传导，从而恢复Tregs的免疫抑制功能。这些发现对于理解自身免疫性疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。同时，研究还强调了在T1D患者中预防自身免疫性疾病的潜在价值，表明通过增强Tregs的功能可以有效控制疾病的进展。