三(1,3-二氯-2-丙基)磷酸盐暴露引起的免疫毒性和癌症风险加剧：来自巨噬细胞炎症反应及体内肿瘤模型的见解

《Environment International》：Immunotoxicity and cancer risk exacerbation induced by tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate exposure: insights from macrophage inflammatory responses and in vivo tumor models

TDCPP长期暴露通过激活TNF信号通路引发巨噬细胞炎症反应和细胞凋亡，促进乳腺癌细胞增殖及肝肺损伤，揭示RIPK1在免疫毒性中的调控作用，为环境污染物健康风险评估提供新机制。

　　TDCPP，即三(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯，是一种广泛存在于环境中的氯化有机磷酸酯类化合物。这类化合物作为卤素阻燃剂的替代品，在近年来被广泛使用，但其潜在的健康风险也逐渐引起科学界的关注。TDCPP不仅被检测到存在于人体组织中，还与多种健康问题相关，包括免疫毒性、生殖毒性、神经毒性等。尽管已有研究揭示了TDCPP的毒性特征，但其长期暴露对免疫系统的影响及其可能引发的健康风险仍缺乏深入理解。本文通过整合mRNA测序（mRNA-seq）和高通量细胞因子分析技术，系统地探讨了TDCPP暴露引发的转录和分泌变化，揭示了其在免疫调节和肿瘤进展中的作用机制。

### TDCPP与健康风险

TDCPP的广泛存在性使其成为一种重要的环境污染物。它被检测到存在于超过96%的家庭和车辆尘埃样本中，浓度范围从0.03到326 μg/g。这种高浓度的积累使得TDCPP成为一种潜在的健康威胁。人体内的TDCPP代谢产物——双(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯（BDCPP）在生物样本中也频繁出现，包括母乳、尿液、精液、血液和胎盘组织。BDCPP在尿液中的浓度可以达到普通人群的15倍，其检测率高达73%至100%。这表明，TDCPP及其代谢产物可能通过多种途径进入人体，并在体内长期积累，从而对健康造成影响。

研究还指出，TDCPP暴露与多种毒性效应相关，包括生殖毒性、神经毒性以及免疫毒性。特别是其免疫毒性，可能通过影响免疫细胞的功能，进而引发一系列健康问题。例如，TDCPP可以干扰巨噬细胞的正常功能，影响其吞噬和粘附能力，从而削弱机体对病原体和肿瘤细胞的防御机制。此外，TDCPP还可能通过影响TNF信号通路，引发细胞死亡和炎症反应，从而加剧肿瘤的发展。

### TDCPP的免疫毒性机制

为了深入了解TDCPP的免疫毒性机制，研究人员使用了THP-1巨噬细胞和乳腺癌小鼠模型进行实验。THP-1细胞是研究免疫反应的重要模型，其暴露后显示出显著的细胞毒性，包括细胞活力下降、吞噬功能受损以及细胞凋亡增加。这些变化表明，TDCPP可能通过影响免疫细胞的功能，进而对免疫系统造成损害。

进一步的研究发现，TDCPP能够激活TNF信号通路，这是一条与多种炎症性疾病密切相关的重要通路。TNF信号通路的激活不仅直接导致炎症基因的表达，还通过诱导细胞死亡，从而促进炎症反应和疾病进展。研究还发现，RIPK1在TNF信号通路中起着关键的调控作用，它不仅参与细胞死亡，还影响炎症反应的调控。通过分子对接分析，研究人员发现TDCPP能够与人类和小鼠的TNFR1受体结合，其结合位点包括Ser103、Lys104、Arg106和Asn139等关键残基。这种结合可能通过改变TNFR1受体的构象，从而激活下游的信号通路，如GSDMD/Caspase-8通路，最终导致细胞死亡和炎症反应。

### TDCPP对肿瘤发展的影响

除了对免疫系统的影响，TDCPP还可能对肿瘤的发展产生显著作用。在乳腺癌小鼠模型中，研究人员发现TDCPP暴露能够显著促进肿瘤细胞的增殖，并导致肝肺组织的损伤。这表明，TDCPP不仅对免疫系统造成影响，还可能通过影响免疫反应，从而间接促进肿瘤的发展。研究进一步指出，TDCPP暴露可能通过促进炎症反应，为肿瘤细胞的生长和转移创造有利条件。

通过高通量细胞因子分析，研究人员发现TDCPP暴露能够显著增加多种炎症相关细胞因子的分泌，如TNF-α、CXCL10、CXCL13、MCP-1和IL-6等。这些细胞因子在促进血管生成和肿瘤生长方面具有重要作用，表明TDCPP可能通过影响细胞因子网络，促进肿瘤的发展。此外，研究还发现，TDCPP暴露可能通过影响免疫细胞的功能，导致免疫系统的抑制，从而使得机体无法有效清除肿瘤细胞，进而促进肿瘤的进展。

### TDCPP的健康风险评估

由于TDCPP及其代谢产物的广泛存在和长期积累，其健康风险评估显得尤为重要。尤其是在易感人群中，如孕妇、婴儿和免疫力较低的个体，TDCPP的暴露可能带来更大的健康威胁。研究发现，TDCPP在职业暴露群体中浓度较高，如电子废物回收和焚烧作业的工人，这些群体可能更容易受到其影响。此外，TDCPP的代谢产物BDCPP在母乳和婴儿尿液中的浓度也较高，这可能对婴幼儿的健康产生深远影响。

从公共卫生角度来看，TDCPP的使用在许多发展中国家尚未受到严格限制，这使得其对公众健康的潜在威胁更加严重。因此，有必要对TDCPP及其相关化合物进行更严格的评估，以明确其对免疫系统和健康的影响。同时，研究还指出，TDCPP的持久性和生物降解性较低，可能在环境中长期积累，增加其对人群健康的长期风险。

### TDCPP的潜在应用与研究意义

尽管TDCPP具有一定的健康风险，但它在某些领域的应用仍然存在。例如，在电子工业和建筑材料中，TDCPP被用作阻燃剂，以减少火灾风险。然而，其潜在的免疫毒性和健康风险使得这种应用受到质疑。因此，有必要在使用TDCPP的同时，对其健康影响进行更深入的研究，并探索更安全的替代品。

此外，TDCPP的研究不仅对环境科学和公共卫生具有重要意义，还对免疫学和肿瘤学领域提供了新的视角。通过揭示TDCPP如何影响免疫细胞的功能和信号通路，研究为理解环境污染物如何影响免疫系统提供了新的思路。同时，TDCPP对肿瘤发展的影响也提示，我们需要关注其在肿瘤治疗和预防中的潜在作用。

### 研究方法与技术

为了全面评估TDCPP的健康影响，研究人员采用了多种高通量技术，包括mRNA测序、细胞因子分析和分子对接等。这些技术的结合使得研究人员能够从多个层面了解TDCPP的作用机制。例如，通过mRNA测序，研究人员发现了TDCPP暴露后基因表达的变化，包括多个关键基因如TNF、Caspase-8、GSDMD、TRADD、FADD、TRAF2和RIPK1的表达水平变化。这些基因的变化进一步支持了TDCPP通过TNF信号通路影响免疫反应和肿瘤发展的假设。

细胞因子分析则揭示了TDCPP暴露后细胞因子网络的变化。研究人员发现，TDCPP能够显著增加多种炎症相关细胞因子的分泌，如TNF-α、CXCL10、CXCL13、MCP-1和IL-6等。这些细胞因子的增加可能与TDCPP引发的炎症反应和肿瘤进展有关。分子对接分析则提供了TDCPP与TNFR1受体结合的证据，表明其可能通过改变受体的构象，从而激活下游的信号通路。

### 未来研究方向

尽管本研究为理解TDCPP的健康影响提供了重要的线索，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，TDCPP与其他环境污染物（如其他有机磷酸酯类化合物）的协同作用尚未明确。此外，TDCPP对不同人群（如孕妇、婴儿和老年人）的影响可能存在差异，需要更多的研究来明确。同时，TDCPP的长期暴露对免疫系统和健康的具体影响机制仍需进一步研究。

在公共卫生领域，TDCPP的使用应受到更严格的监管，尤其是在易感人群中。此外，应加强环境监测，以评估TDCPP的暴露水平及其对健康的影响。同时，应探索更安全的替代品，以减少对环境和健康的潜在风险。通过这些措施，我们有望更好地理解和管理TDCPP的健康影响，从而保护公众健康。