高危局部晚期直肠癌(LARC)患者经全新辅助治疗(TNT)后完全缓解(CR)的观察等待(W&W)策略：一项安全可行的器官保留方案

《BJS Open》：Watch-and-wait approach in high-risk locally advanced rectal cancer: outcomes after complete response to total neoadjuvant therapy

本刊推荐：针对高危局部晚期直肠癌(LARC)患者广泛切除术后高发病率和功能损害的问题，研究人员开展了关于观察等待(W&W)策略在经全新冠辅助治疗(TNT)获得临床完全缓解(cCR)患者中安全性与可行性的研究。结果显示，W&W组3年无局部复发生存率(LRFS)达97.6%，5年总生存率(OS)为90.9%，与手术组无显著差异。这表明即使在高危LARC患者中，达到CR后采用W&W策略也能获得良好肿瘤学结局，为器官保留提供了重要依据。

　　

在直肠癌治疗领域，局部晚期直肠癌(LARC)的治疗一直是个严峻挑战。特别是那些具有高危特征的患者，如肿瘤侵犯直肠系膜筋膜(MRF)、高级别壁外血管侵犯(EMVI)、肿瘤沉积(TDs)或病理性侧方淋巴结转移。这些患者通常预后较差，局部复发和远处转移风险显著增高。传统的标准治疗方案——新辅助放化疗后接受根治性手术，虽然在一定程度上控制了疾病，但往往伴随着巨大的代价：广泛切除手术可能导致患者永久性造口、排尿功能障碍和性功能受损，严重影响生活质量。

更令人困扰的是，即使接受了如此激进的治疗，高危LARC患者的复发风险依然居高不下。研究表明，具有MRF侵犯的患者局部复发率高达16.4%，远处转移率达到37.6%；而伴有病理性侧方淋巴结的患者复发率也达到19.5%。面对这样的困境，医学界开始思考：是否有可能在保证治疗效果的同时，让患者免于手术带来的功能损害？观察等待(W&W)策略的出现为这一难题提供了新的解决思路。

观察等待策略的核心在于，对于经过新辅助治疗后达到临床完全缓解(cCR)的患者，可以选择密切随访而非立即手术。这一策略在中低危直肠癌患者中已经显示出良好的效果，但对于那些肿瘤负荷大、生物学行为更具侵袭性的高危LARC患者，W&W策略是否同样安全可行？由于担心高危肿瘤可能具有更强的复发潜力，许多临床医生对在这类患者中实施器官保留策略持谨慎态度。

近年来，全新冠辅助治疗(TNT)模式的出现为高危LARC患者带来了新的希望。TNT将化疗提前到放疗之前或之后，旨在提高肿瘤缓解率。多项大型随机临床试验证实，与单纯放化疗相比，TNT能够显著提高完全缓解(CR)率。这为器官保留策略的实施创造了更好的条件。然而，关于TNT后达到CR的高危LARC患者接受W&W策略的安全性和有效性的数据仍然缺乏。

为了解决这一重要临床问题，荷兰Catharina医院的研究团队开展了一项回顾性研究，专门评估在高危LARC患者中，经过TNT获得CR后采用W&W策略的肿瘤学结局。该研究结果发表在《BJS Open》杂志上，为这一争议性问题提供了重要证据。

研究方法上，研究人员回顾性分析了2016年1月至2023年2月期间接受TNT治疗的135例高危LARC患者。所有患者至少具备一项高危特征（即MEND标准）：MRF侵犯、EMVI grade IV、肿瘤沉积或短轴≥7mm的侧方淋巴结。通过磁共振成像(MRI)结合弥散加权成像(DWI)、直肠指检和内镜检查评估治疗反应。cCR定义为所有评估方法均未发现残留病灶。达到cCR的患者可选择W&W策略，而未达cCR者建议接受全直肠系膜切除术(TME)。

研究结果

患者特征与完全缓解率

在135例患者中，29例(21.5%)达到cCR进入W&W组，103例(76.3%)未达cCR接受手术治疗。手术患者中有15例(14.6%)术后病理证实为病理完全缓解(pCR)。总体CR率（cCR+pCR）为32.6%。值得注意的是，接受三药化疗(FOLFOXIRI)的患者CR率达到50%，显著高于双药化疗组的27.1%。

局部再生与局部复发

W&W组中，7例患者(24.1%)出现局部再生，中位再生时间为7个月。3年无再生生存率为79.2%。所有再生患者均成功接受了挽救性TME手术。CR组仅1例患者(2.3%)发生局部复发，而非CR组有14例(15.9%)。CR组3年无局部复发生存率(LRFS)显著高于非CR组(97.6% vs 85.8%)。

器官保留率

W&W组中，21例患者(72.4%)成功实现了器官保留。3年器官保存生存率为75.4%。除因肿瘤再生需要手术的7例患者外，另有1例患者因持续性狭窄需要造口手术，但直肠得以保留。

远处转移与生存结局

CR组有7例患者(15.9%)发生远处转移(DM)，非CR组有21例(23.9%)。两组3年无远处转移生存率(DMFS)无显著差异(82.7% vs 76.0%)。W&W组与手术组的3年无复发生存率(RFS)相似(71.9% vs 72.3%)，5年总生存率(OS)也相当(90.9% vs 84.2%)。

结论与讨论

这项研究首次专门评估了在高危LARC患者中实施W&W策略的安全性和可行性。研究结果表明，即使是在具有不良预后特征的高危LARC患者中，经过TNT获得CR后采用W&W策略也能够取得良好的肿瘤学结局。

最令人鼓舞的发现是，W&W组患者与手术组患者在长期生存方面没有显著差异。W&W组的5年OS达到90.9%，甚至略高于手术组的84.2%。这一结果挑战了传统观念——即高危LARC患者必须接受根治性手术才能获得理想结局。更重要的是，CR患者（无论是cCR还是pCR）显示出显著优于非CR患者的预后，这表明肿瘤对治疗的反应性可能比初始肿瘤分期更能预测长期结局。

局部再生率是评估W&W策略安全性的关键指标。本研究24.1%的再生率与其他W&W研究报道的结果相当，表明即使在高危患者中，再生风险并未显著增加。而且，所有再生患者都成功接受了挽救性手术，证明W&W策略具有可逆性，为患者提供了"安全网"。

研究还发现，三药化疗方案(FOLFOXIRI)能够带来更高的CR率(50%)，这为优化高危LARC患者的诱导治疗方案提供了重要线索。然而，由于该研究为回顾性设计，这一发现需要在前瞻性研究中进一步验证。

该研究的临床意义在于为高危LARC患者的个体化治疗提供了新思路。对于TNT后达到cCR的患者，W&W策略可以作为一个安全的选择，使患者避免手术相关的功能损害。同时，研究强调了对治疗反应进行准确评估的重要性，以及适当延长等待时间（如至12周）以观察最大治疗效应的价值。

当然，这项研究也存在一些局限性，包括回顾性设计、样本量相对较小以及缺乏关于治疗毒性和功能结局的详细数据。未来需要前瞻性研究来进一步验证这些发现，并探索能够预测治疗反应的生物标志物。

总之，这项研究为高危LARC患者的治疗策略提供了重要证据，支持在精心选择的患者中实施器官保留策略。它标志着直肠癌治疗正朝着更加个体化、功能保护的方向发展，为那些原本需要接受毁损性手术的患者提供了保留器官功能和改善生活质量的新希望。