Zanidatamab与多西他赛联合用于一线HER2阳性乳腺癌：一项开放标签、多中心、Ib/II期研究的结果

《ESMO Rare Cancers》：Zanidatamab in combination with docetaxel in first-line HER2-positive breast cancer: results from an open-label, multicenter, phase Ib/II study

曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性乳腺癌显示90.9%客观缓解率，中位缓解持续时间23.5个月，安全性可控，符合预期。

　　在乳腺癌的全球疾病谱中，这一疾病以其高发病率和高死亡率占据了重要位置。根据最新统计数据，乳腺癌已成为女性中最常见的癌症诊断类型，并且是导致女性癌症死亡的主要原因之一。仅在2022年，全球范围内就有超过665,000例乳腺癌相关死亡记录。在中国，这一疾病的发病率近年来显著上升，从1990年的每10万人17.84例增加到2021年的每10万人37.00例，尽管如此，死亡率却略有下降，从每10万人8.98例减少到每10万人8.24例。而在韩国，乳腺癌的发病率则为每10万人60.5例，死亡率相对较低，为每10万人5.5例。这些数据表明，乳腺癌在全球范围内仍然是一个严重的公共卫生问题，尤其在亚洲地区，其影响尤为突出。

HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一个重要亚型，约占所有乳腺癌病例的20%。HER2蛋白在肿瘤细胞表面的表达，无论是否伴随过表达或基因扩增，都会激活多种促癌信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生长。随着抗HER2治疗手段的不断进步，包括抗体药物偶联物（ADC）和HER2靶向的酪氨酸激酶抑制剂等，HER2阳性乳腺癌患者的临床预后已得到显著改善。然而，尽管现有治疗方案在一定程度上提高了患者的生存率，大多数患者在接受一线治疗后仍会出现耐药性或复发，这使得开发新的有效且安全的治疗策略成为迫切需求。

zanidatamab（也称为ZW25）是一种新型的人源化双特异性抗体，能够同时靶向HER2蛋白的两个不同结构域，即ECD4和ECD2。这种独特的结合特性使zanidatamab能够在肿瘤细胞表面形成饱和状态，从而诱导HER2受体的聚集、内化和下调，进而抑制肿瘤细胞的增殖并增强免疫系统的抗肿瘤反应。此前的I期临床试验显示，zanidatamab作为单一药物在HER2阳性癌症患者中表现出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这一背景，研究人员进一步探索了zanidatamab与多西他赛联合使用作为一线治疗的疗效和安全性。

此次研究是一项开放标签、多中心、Ib/II期临床试验，旨在评估zanidatamab联合多西他赛在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究对象为中国和韩国的成年女性患者，其疾病为不可切除的局部晚期、复发或转移性HER2阳性乳腺癌。试验中，患者被分为两个队列：队列1A的患者接受zanidatamab 30 mg/kg联合多西他赛75 mg/m2的静脉注射治疗，每三周一次；队列1B的患者则接受zanidatamab 1800 mg固定剂量联合多西他赛75 mg/m2的静脉注射治疗，同样每三周一次。选择30 mg/kg的剂量是基于先前的首次人体研究数据，而1800 mg的固定剂量则根据人群药代动力学分析确定，认为对于体重典型的60 kg的患者来说，该剂量与30 mg/kg的剂量具有相似的药效。

为了预防治疗过程中可能出现的不良反应，所有患者在接受zanidatamab治疗前都会接受对乙酰氨基酚、扑尔敏和皮质类固醇的预处理。治疗持续时间根据患者的病情进展、不可耐受的毒性或其他停止治疗的标准进行调整。在试验期间，研究人员通过定期的体格检查、生命体征评估、ECOG PS评分、心电图检查以及超声心动图（ECHO）和多门控获取扫描（MUGA）等手段，对患者的健康状况和心脏功能进行了全面监测。此外，通过影像学检查（如CT或MRI）评估肿瘤的变化，以确定治疗效果。所有不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）均按照国家癌症研究所通用术语标准（NCI-CTCAE）v5.0进行记录和分级。

在数据截止日期（2023年12月7日）时，共有38名患者入组队列1。其中，10名患者（26.3%）仍持续接受治疗，研究的中位随访时间为24.8个月。主要的治疗停止原因包括疾病进展（16名患者，42.1%），患者自行停药（8名患者，21.1%）以及不良事件（4名患者，10.5%）。对于整个队列而言，26名患者（68.4%）仍继续参与研究，主要的退出原因是死亡和患者自行停药（各5名，13.2%），以及失访（2名，5.3%）。这些数据反映了研究对象的总体情况和治疗的持续性。

在疗效分析方面，共有33名患者被纳入评估，其中8名来自队列1A，25名来自队列1B。总体确认的客观缓解率（cORR）为90.9%（95% CI 75.7%至98.1%），在队列1A中为100.0%（95% CI 63.1%至100.0%），而在队列1B中为88.0%（95% CI 68.8%至97.5%）。所有接受过先前抗HER2治疗的8名患者均达到了确认的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DoR）为23.5个月，缓解的中位时间（TTR）为5.9周。中位无进展生存期（PFS）为22.1个月，中位总生存期（OS）为36.9个月。这些数据表明，zanidatamab与多西他赛的联合治疗在HER2阳性乳腺癌患者中表现出显著的疗效，特别是在控制疾病进展和延长生存期方面。

在安全性分析中，所有38名患者都经历了至少一个治疗相关的不良事件（TRAE），其中97.4%的患者出现了zanidatamab相关的不良事件。有71.1%的患者出现了3级或以上的不良事件（TEAE），其中31.6%的患者出现了严重的不良事件（SAE）。尽管有部分患者因不良事件停止治疗或需要调整剂量，但总体来看，zanidatamab与多西他赛的联合治疗在安全性方面表现良好，与两种药物各自的已知不良反应一致。其中，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和腹泻，这些不良事件的发生率在不同队列之间相对稳定。值得注意的是，尽管有患者因不良事件而停止治疗，但并未有因治疗相关的不良事件导致死亡的案例，这进一步支持了该联合治疗方案的安全性。

此外，研究中还观察到一些与心脏相关的不良事件，但这些事件的严重程度较低，且多为临床无症状的，未导致剂量调整。这一发现对于HER2阳性乳腺癌患者来说具有重要意义，因为抗HER2治疗常伴随心脏毒性风险。然而，本研究中并未出现与治疗相关的非感染性肺部毒性，这表明zanidatamab在联合治疗中可能具有较低的肺部不良反应风险。

尽管研究结果令人鼓舞，但本研究也存在一些局限性。首先，该试验为非随机设计，缺乏与标准治疗方案的直接比较，这可能影响其结果的推广性。其次，样本量较小，且研究对象仅来自中国和韩国，这可能限制其在全球范围内的适用性。此外，OS数据尚未成熟，尽管中位随访时间为24.8个月，但目前的生存数据仍需更长时间的追踪才能全面评估。另外，研究未明确记录患者在初始诊断时的HER2状态，因此无法判断HER2状态是否随时间发生了变化。这可能影响对治疗效果的进一步分析。

综上所述，zanidatamab与多西他赛的联合治疗在HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好的疗效和可管理的安全性。该方案在控制疾病进展和延长患者生存期方面表现突出，且在不同剂量方案下未发现显著的疗效差异。同时，治疗过程中的不良事件发生率相对可控，未出现严重的不良反应导致死亡的情况。这些结果为zanidatamab在HER2阳性乳腺癌中的进一步开发提供了坚实的基础。然而，研究的局限性也需要引起重视，特别是在样本量、地域分布和OS数据的成熟度方面。未来的研究应考虑更大规模的随机对照试验，以验证这些发现的普遍适用性，并进一步探索zanidatamab在不同人群中的疗效和安全性。