在为期十年的机构精准医疗项目中，针对实体瘤的基因组可操作性及匹配的靶向治疗

《ESMO Rare Cancers》：Genomic actionability and matched targeted therapy in a decade-long institutional precision medicine program for solid tumors

中国期刊分类：CSFD-1002-1010 中文摘要：该研究系统评估了西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron Institute of Oncology（VHIO）2014-2024年精准医学计划（PMP）的十年成效。通过多基因测序（NGS）和液体活检技术，检测 actionable alterations（ESCAT I-IV）比例从2014年的10.1%提升至2024年的53.1%，其中靶向治疗匹配率从1%增至14.2%。研究揭示了NGS panel迭代（如2019年升级至431基因）、液体活检整合（2022年引入Guardant360 CDx）及临床试验策略调整（如COVID-19后回升）对检测率和治疗可及性的关键影响。同时发现肿瘤异质性导致罕见癌种匹配率仅14.1%（总体23.5%），凸显精准医学在临床转化中的挑战。

　　在过去的十年中，精准医学在癌症治疗领域取得了显著进展，从一个理论概念逐步发展为临床实践的一部分。这一转变不仅改变了肿瘤治疗的方式，还对药物研发产生了深远影响。然而，尽管精准医学在技术层面取得了长足进步，患者在获取全面基因组分析以及匹配治疗方面仍然存在较大的不平等现象。为了评估这一领域的进展并探索如何进一步优化精准医学计划（PMP）的实施效果，VHIO（巴塞罗那瓦尔多赫布隆肿瘤研究所）在其内部开展了一项长期回顾性研究，覆盖了2014年至2024年间所有参与该计划的患者。研究结果不仅揭示了精准医学在实际应用中的潜力，也反映了在推广过程中面临的挑战。

VHIO的PMP计划作为一项集成了多基因分子分析与临床试验的创新项目，展现了其在精准医学领域的领先地位。该计划通过使用经过认证的下一代测序（NGS）技术，并结合分子肿瘤委员会（MTB）的多学科团队进行数据解读，为患者提供了更加精准的治疗方案。在研究期间，VHIO PMP累计为12,168名独特患者提供了13,718次多基因分子分析，这一数字在2014年仅为546名患者，而在2024年则增长至2172名患者。这一增长趋势不仅反映了精准医学在临床实践中的日益普及，也显示了医疗机构在推动这一领域发展中的关键作用。

随着分子诊断技术的不断进步，精准医学的实施效率也得到了显著提升。在研究初期，2014年时，仅有10.1%的患者被检测出具有可操作的基因组改变。然而，随着更多生物标志物的发现以及NGS技术的广泛应用，这一比例在2024年提升至53.1%。这一增长与生物标志物研究、测序技术革新以及诊断方法的扩展密切相关。例如，VHIO在2016年获得了国际标准化组织（ISO）15189认证，标志着其分子诊断能力达到了国际水平。此后，VHIO进一步引入了针对循环肿瘤DNA（ctDNA）的液态活检技术，使患者在非侵入性方式下也能获得高质量的分子信息。这一技术的应用显著提高了可操作性改变的检测率，并为患者提供了更多的治疗选择。

在临床试验方面，VHIO PMP的参与度也呈现出明显的变化。研究期间，VHIO的临床试验数量从2014年的246项增长到2024年的527项，显示出该机构在推动精准医学药物研发方面的积极努力。然而，这一增长过程中也伴随着分子入组标准的波动。在2014年，约40.2%的临床试验采用了分子入组标准，但这一比例在2020年下降至19.4%，随后又逐渐回升至2024年的34.2%。这种变化可能与制药行业对某些生物标志物的优先关注有关，例如在2018至2020年间，免疫疗法试验的增加可能减少了对分子入组标准的需求。此外，新冠疫情对临床试验的设计和患者招募也产生了影响，导致某些年度的匹配治疗比例出现下降。尽管如此，VHIO的PMP计划仍然保持了较高的吸引力，为患者提供了更多参与精准医学研究的机会。

研究还发现，患者接受匹配治疗的比例从2014年的1%上升至2024年的14.2%。这一比例的变化反映了精准医学在临床实践中的逐步普及。然而，即使在2024年，仍然有约76.8%的患者未能获得匹配治疗，这表明精准医学在实际应用中仍面临诸多障碍。这些障碍可能包括对特定生物标志物的检测不足、匹配治疗的可及性有限以及患者对新疗法的接受度等问题。此外，不同肿瘤类型的匹配治疗比例存在显著差异，例如肺癌患者在2024年中匹配治疗的比例达到了10.3%，而罕见肿瘤类型的匹配治疗比例则相对较低，仅为14.1%。这进一步强调了在某些肿瘤类型中，精准医学的实施仍面临较大挑战。

VHIO PMP的运行机制也值得关注。该计划采用标准化的流程进行分子分析和治疗决策，确保所有患者的检测结果都能被准确解读，并为他们提供最佳的治疗方案。分子肿瘤委员会的定期会议在这一过程中发挥了重要作用，通过多学科团队的合作，提高了检测结果的临床适用性。此外，VHIO的PMP还与多个国际数据库对接，如临床试验数据库（clinicaltrials.gov）和基因组数据库（OncoKb），以确保检测结果的准确性和一致性。这种数据共享机制不仅促进了精准医学的研究进展，也为医疗机构之间的合作提供了便利。

在数据管理和分析方面，VHIO采用了先进的信息管理系统，如REDCap电子数据采集工具，以确保分子数据的高效处理和存储。通过对患者的基因组信息、临床数据以及治疗方案的综合分析，研究人员能够更准确地评估精准医学计划的实施效果。例如，通过分析患者在不同年份接受的治疗类型，研究人员发现，2014年至2024年间，接受匹配治疗的患者比例在2018年达到峰值，为32.7%，随后在2022年有所下降，为19.5%，但在2024年又有所回升，达到26.3%。这一趋势表明，尽管存在一定的波动，精准医学计划的整体实施效果仍然保持稳定。

研究还强调了精准医学计划在推动癌症治疗个性化方面的重要作用。通过识别患者的可操作性基因组改变，医疗机构能够为患者提供更加精准的治疗方案，提高治疗的有效性和安全性。此外，精准医学计划还促进了新药的研发，为临床试验提供了更多的生物标志物支持。例如，VHIO的PMP计划在2024年引入了新的液态活检技术，这一技术的应用不仅提高了检测效率，还为患者提供了更多的治疗选择。这种技术的引入标志着精准医学在临床实践中的进一步发展，为未来的研究和治疗提供了新的方向。

然而，精准医学的推广仍然面临诸多挑战。首先，不同国家和地区的医疗体系在精准医学的应用上存在较大差异，这导致了患者在获取基因组分析和匹配治疗方面的不平等。其次，尽管精准医学在某些肿瘤类型中取得了显著进展，但在其他肿瘤类型中，尤其是罕见肿瘤，仍然缺乏足够的生物标志物支持。这使得这些患者难以获得匹配治疗，进一步限制了精准医学的普及。此外，精准医学计划的实施需要大量的资源投入，包括先进的测序设备、专业的数据分析团队以及多学科协作的机制。这些资源的缺乏可能成为某些医疗机构推广精准医学的障碍。

为了克服这些挑战，VHIO的PMP计划强调了标准化关键绩效指标（KPI）的重要性。通过定期监测这些指标，医疗机构能够评估精准医学计划的实施效果，并据此进行优化和调整。例如，VHIO的KPI包括患者中可操作性改变的比例、接受匹配治疗的比例以及临床试验中分子入组标准的使用情况。这些指标的监测不仅有助于提高精准医学计划的效率，还为未来的政策制定和资源分配提供了依据。此外，VHIO还设定了更高的目标，即在未来的精准医学计划中，使匹配治疗的比例达到33%。这一目标的实现需要持续的技术创新、资源投入以及政策支持。

总体而言，VHIO的PMP计划为精准医学的发展提供了重要的经验和数据支持。该计划不仅展示了精准医学在临床实践中的潜力，还揭示了其在推广过程中面临的挑战。通过持续的技术进步和多学科团队的协作，VHIO的PMP计划有望在未来进一步提升其精准医学服务的质量和可及性。此外，该计划的经验也为其他医疗机构提供了借鉴，帮助他们在推动精准医学的过程中更好地平衡技术创新与临床实践。精准医学的未来不仅依赖于技术的进步，还需要医疗体系的不断完善和政策的支持，以确保所有患者都能公平地受益于这一领域的发展。