《ESMO Rare Cancers》：MOVIE phase II trial of tremelimumab plus durvalumab combined with metronomic oral vinorelbine in patients with head and neck cancer
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背景：晚期实体瘤的治疗选择有限。近年来，抗程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫疗法作为单药治疗在少数患者亚群中显示出显著疗效。在MOVIE试验中，研究人员将节拍式化疗与两种免疫检查点抑制剂（ICIs）联合，以改善晚期实体瘤患者的临
背景：晚期实体瘤的治疗选择有限。近年来，抗程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫疗法作为单药治疗在少数患者亚群中显示出显著疗效。在MOVIE试验中，研究人员将节拍式化疗与两种免疫检查点抑制剂（ICIs）联合，以改善晚期实体瘤患者的临床结局。患者与方法：MOVIE是一项采用贝叶斯设计的法国I/II期、多中心、开放标签、非随机研究，评估了节拍式长春瑞滨联合durvalumab和tremelimumab的抗肿瘤活性及安全性。此处，研究人员报告了MOVIE II期研究中头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者队列的结果。患者年龄≥18岁，经组织学确诊为复发性或转移性HNSCC，对常规治疗耐药，且根据RECIST 1.1版具有可测量病灶。患者接受口服长春瑞滨40 mg每周三次，以及durvalumab 1500 mg联合tremelimumab 75 mg于28天周期的第1天静脉输注，tremelimumab最多使用4个周期。主要终点为临床获益率（CBR），定义为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）持续至少24周的比例。结果：2019年5月至2020年10月期间共纳入15例HNSCC患者。根据无信息先验分布，平均估计CBR为23.5%（95%可信区间7.3-45.6）。1例患者达到CR，1例PR，1例SD>24周，客观缓解率为14.3%。中位无进展生存期为1.8个月（95%置信区间1.0-1.9个月），中位总生存期为8个月（95%置信区间2.5-12.7个月）。最常见的长春瑞滨相关≥3级不良事件为贫血（n=2，13%）和中性粒细胞减少症（n=3，20%）。最常见的ICI相关≥3级不良事件为贫血（n=1）和低钾血症（n=1）。无因毒性导致治疗中断或治疗相关死亡。结论：节拍式长春瑞滨联合durvalumab和tremelimumab双重免疫疗法在经治晚期HNSCC中仅显示出适度活性。
**论文解读文章**
**研究背景**
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一类起源于多个原发部位的异质性肿瘤，占头颈癌的90%，是全球第七大常见癌症。根据2020年GLOBOCAN估计，每年新发病例约89万，死亡约45万例，发病率呈持续上升趋势。HNSCC主要与烟草暴露、过量饮酒及人乳头瘤病毒感染相关。多数患者初诊时已为局部晚期，复发风险高。传统治疗包括手术、放疗、化疗及分子靶向治疗。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1抗体pembrolizumab和nivolumab已获批用于复发或转移性HNSCC的一线及铂类耐药治疗，但单药免疫治疗仅在有限患者亚群中有效。
**存在问题与研究目的**
晚期实体瘤治疗选择有限，单药ICIs疗效受限。研究表明，在黑色素瘤和肾细胞癌中，联合策略（如双重免疫检查点阻断）可增强免疫治疗疗效。抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）与抗PD-1通路机制非冗余，联合可能产生叠加或协同效应。此外，节拍式化疗（MC）因耐受性好、毒性低而成为新兴替代方案，其低剂量持续给药不仅靶向肿瘤血管生成，还可通过免疫调节机制将免疫抑制转向免疫刺激。长春瑞滨作为一种微管蛋白聚合抑制剂，在低剂量下具有免疫调节特性。因此，研究人员设计了MOVIE试验，旨在评估节拍式口服长春瑞滨联合双重ICIs（durvalumab和tremelimumab）在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性，并在此报告HNSCC队列的II期结果。该研究发表在《ESMO Rare Cancers》。
**主要关键技术方法**
研究采用贝叶斯设计的I/II期、多中心、开放标签、非随机试验（MOVIE），共纳入法国多中心15例经治晚期HNSCC患者。患者接受口服长春瑞滨40 mg每周三次，联合durvalumab 1500 mg和tremelimumab 75 mg每28天静脉输注1次（tremelimumab最多4个周期）。主要终点为临床获益率（CBR，即CR+PR+SD≥24周）。采用贝叶斯方法进行序贯分析，设置三个先验分布（无信息、乐观信息、弱信息），并设定无效性停止标准。肿瘤组织PD-L1表达通过免疫组化（22C3 pharmDx assay）检测，以联合阳性评分（CPS）≥1定义为阳性。
**研究结果**
**患者与治疗**
2019年5月至2020年10月共纳入15例HNSCC患者，中位年龄58岁（范围41-70岁），男性占87%，ECOG PS 0分占33%、1分占67%。原发部位主要为口咽（40%）、口腔（27%）、喉（20%）、下咽（13%）。53%有远处转移，所有患者既往接受过化疗，73%接受过放疗，67%接受过手术。中位长春瑞滨和免疫治疗暴露时间分别为2.8个月和3个月。
**疗效**
15例患者中，3例（20%）获得临床获益（1例CR、1例PR、1例SD≥24周）。根据无信息先验分布，平均估计CBR为23.5%（95%可信区间7.3-45.6），乐观先验分布下为22.9%和21.4%。客观缓解率（ORR）为14.3%，CR和PR患者的缓解持续时间分别为13.6个月和3.7个月。中位PFS为1.8个月（95% CI 1.0-1.9个月），中位随访8.3个月时中位OS为8.0个月（95% CI 2.5-12.7个月）。
**PD-L1评估**
10例可评估肿瘤组织中，5例（50%）PD-L1阳性（CPS≥1），无CPS≥10者。达到CR的患者PD-L1阳性（CPS≥1），而PR患者PD-L1状态不可评估。
**安全性**
所有患者报告至少1次≥2级不良事件（AE），5例（33%）出现≥3级治疗相关AE（TRAE），12例（80%）出现严重AE。2例G5 AE（感染性休克和肿瘤出血）与治疗无关。最常见的长春瑞滨相关≥3级AE为贫血（13%）和中性粒细胞减少（20%）；ICI相关≥3级AE为贫血（7%）和低钾血症（7%）。无TRAE导致治疗中断或死亡。
**讨论与结论**
研究人员指出，尽管节拍式化疗联合双重ICIs理论上具有免疫调节优势，但本研究显示该方案在经治晚期HNSCC中仅具适度活性，ORR为14.3%，与单药ICI在类似人群中的疗效相当。KESTREL、EAGLE和Checkmate 651等试验均未显示双重ICIs优于标准治疗，提示大多数复发/转移性HNSCC对双重ICB耐药，但特定亚群（如PD-L1阳性患者）可能获益。安全性方面，联合节拍式化疗未增加双重ICIs的毒性，无G5 TRAE或治疗中断，提示其耐受性良好。然而，鉴于活性有限，无法得出节拍式化疗与免疫治疗协同作用的结论。未来需进一步探索生物标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷）以指导患者选择，并优化联合策略的时序。
**研究结论**：节拍式长春瑞滨联合durvalumab和tremelimumab双重免疫疗法在经治晚期HNSCC中仅显示出适度活性，与单药ICI在该类肿瘤中观察到的疗效相当。
