Tremelimumab与Durvalumab联合低剂量口服Vinorelbine治疗头颈部癌症患者的II期临床试验

《ESMO Rare Cancers》：MOVIE phase II trial of tremelimumab plus durvalumab combined with metronomic oral vinorelbine in patients with head and neck cancer

该研究评估代谢性长春瑞滨联合durvalumab和tremelimumab双重免疫检查点抑制剂在复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌中的疗效与安全性。结果显示15例患者中3例获得临床获益（CBR 23.5%），ORR为14.3%，中位PFS 1.8个月，OS 8个月。主要毒性为贫血（13%）和 neutropenia（20%），未出现治疗相关死亡。结论表明该组合疗法在HNSCC中疗效有限但安全性可控。

　　在医学研究领域，针对晚期实体瘤的治疗一直是一个挑战。由于这些肿瘤往往对传统治疗方法如手术、放疗和常规化疗反应不佳，科学家们一直在探索新的治疗策略。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在某些癌症类型的治疗中显示出显著的疗效，尤其是在非小细胞肺癌和黑色素瘤等肿瘤中。然而，ICIs的疗效通常局限于特定患者群体，因此研究人员开始关注如何通过组合疗法提高其疗效。例如，在晚期黑色素瘤和肾细胞癌的临床试验中，不同免疫检查点阻断策略的结合显示出增强疗效的潜力。这一趋势促使科学家们将免疫治疗与化疗相结合，以期找到更有效的治疗方案。

在头颈癌（HNSCC）领域，免疫治疗的应用也逐渐增加。HNSCC是一种高度异质性的肿瘤类型，主要起源于口腔、喉部和咽部等部位。根据2020年的全球癌症统计数据，HNSCC占所有头颈癌的90%，并且每年新增病例超过89万，死亡人数超过45万。这种疾病的发病率仍在上升，预计到2030年将增长30%。由于HNSCC通常在诊断时已经处于局部晚期或转移阶段，且对传统治疗方案反应有限，因此寻找新的治疗手段显得尤为重要。

免疫治疗在HNSCC中的应用主要包括针对PD-1和PD-L1的抑制剂，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。这些药物在一线治疗和铂类耐药患者中已被批准使用。然而，尽管取得了进展，免疫治疗在HNSCC中的疗效仍然有限，尤其是在已经接受过治疗的患者中。因此，研究人员尝试将免疫治疗与其他治疗方式结合，如化疗，以期改善患者的预后。

在这一背景下，一项名为MOVIE的临床试验被设计出来，以评估一种新的治疗策略：将低剂量、持续的化疗（即“计量化疗”）与双免疫检查点抑制剂（即针对PD-L1和CTLA-4的抑制剂）结合使用。这项试验的目的是评估这种组合疗法在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性，尤其是对于已经接受过治疗的HNSCC患者。MOVIE试验分为两个阶段，第一阶段主要是确定最佳剂量，第二阶段则评估疗效和安全性。试验采用了贝叶斯设计，这是一种统计方法，可以在数据收集过程中动态调整研究方案，以提高效率和减少资源浪费。

在HNSCC队列中，共有15名患者参与了MOVIE试验的第二阶段。这些患者都是成年男性和女性，年龄在18岁及以上，患有经组织学证实的复发或转移性HNSCC，并且对常规治疗方案无效。患者在试验中接受了口服的低剂量长春瑞滨（vinorelbine），剂量为每天40毫克，每周三次。同时，他们还接受了静脉注射的durvalumab和tremelimumab，这两种药物分别针对PD-L1和CTLA-4。试验的持续时间为最多四个周期的tremelimumab治疗。试验的主要终点是临床获益率（CBR），即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）持续至少24周的患者比例。

结果显示，这15名患者中有3人达到了CBR，这意味着他们经历了CR、PR或SD，持续时间超过24周。其中，1人实现了CR，1人达到了PR，1人出现了SD超过24周，因此客观缓解率（ORR）为14.3%。中位无进展生存期（PFS）为1.8个月，而中位总生存期（OS）为8个月。这些数据表明，尽管该组合疗法在某些患者中显示出一定的疗效，但整体效果仍然较为有限。

在安全性方面，试验记录了所有患者的不良事件（AEs）。其中，最常见的与长春瑞滨相关的3级不良事件是贫血和中性粒细胞减少，分别发生在2名和3名患者中。而与免疫检查点抑制剂相关的3级不良事件则包括贫血和低钾血症。值得注意的是，没有患者因不良事件而中断治疗，也没有因治疗相关的不良事件导致死亡。这表明该组合疗法在安全性方面表现良好，且对患者的生活质量影响较小。

此外，试验还评估了PD-L1的表达情况。PD-L1是免疫检查点蛋白，其表达水平可能影响免疫治疗的效果。在10名患者中，有5名（50%）被确定为PD-L1阳性（CPS ≥1）。其中，一名达到CR的患者PD-L1表达为阳性，而另一名达到PR的患者未能进行PD-L1评估。这提示PD-L1表达可能与免疫治疗的效果有关，但需要更多的研究来验证这一假设。

尽管MOVIE试验在HNSCC患者中显示了中等程度的疗效，但整体来看，该组合疗法的活性仍然有限。这可能与HNSCC的异质性、患者对免疫治疗的耐药性以及试验样本量较小有关。此外，其他相关研究如KESTREL和EAGLE试验也未能显示出双免疫检查点抑制剂在HNSCC中的显著优势。这些结果表明，虽然双免疫检查点抑制剂可能在某些特定亚群中有效，但其在广泛人群中的应用仍需进一步探索。

考虑到免疫治疗在HNSCC中的局限性，研究人员开始关注如何通过组合疗法提高其疗效。例如，一些研究正在探索PD-L1表达水平是否可以作为选择治疗方案的生物标志物，以指导个体化治疗。此外，一些研究还关注免疫治疗与其他治疗方式的时机和顺序，以期优化治疗效果。例如，某些研究表明，免疫治疗在化疗之前或之后应用可能会影响其疗效。

总的来说，MOVIE试验的结果表明，将计量化疗与双免疫检查点抑制剂结合使用在晚期HNSCC患者中具有一定的潜力，但其疗效仍然有限。尽管在某些患者中观察到了临床获益，但整体效果未能达到预期。此外，该组合疗法在安全性方面表现良好，没有出现严重的不良事件。这些结果为未来的临床研究提供了重要的参考，同时也提示需要进一步探索更有效的治疗策略，以改善晚期HNSCC患者的预后。