avelumab + axitinib联合疗法在英国晚期肾细胞癌患者一线治疗中的实际疗效与安全性

《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Real-world effectiveness and safety of avelumab + axitinib combination in first-line treatment of UK patients with advanced renal cell carcinoma

晚期肾细胞癌患者接受avelumab联合axitinib治疗的36个月真实世界疗效及安全性研究。纳入130例英国多中心回顾性队列患者，主要终点显示总生存率53%（95%CI 45.2-62.9%），无进展生存期中位数为13.5个月（95%CI 10.2-17.7），客观缓解率62%（CR 5%，PR 57%）。未出现新的治疗相关不良事件，生存获益与JAVELIN Renal 101试验结果一致。

　　### 肾癌治疗进展与Avelumab + Axitinib联合疗法的临床应用

近年来，肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）的治疗取得了显著进展，特别是在先进肾细胞癌（advanced renal cell carcinoma, aRCC）领域。随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）和靶向治疗药物的不断研发，患者的生存率和生活质量得到了显著改善。其中，avelumab与axitinib的联合疗法（A + Ax）因其在临床试验中表现出良好的疗效而逐渐成为治疗aRCC的重要手段之一。然而，尽管临床试验数据提供了有力的支持，实际临床应用中的效果和安全性仍需进一步验证，尤其是在不同国家和地区的真实世界研究中。

### 研究背景与目的

本研究旨在探讨A + Ax联合疗法在英国真实世界中的疗效和安全性，特别是在aRCC患者中的使用情况。尽管A + Ax在临床试验中已经显示出优越的疗效，但在实际临床环境中，患者的个体差异、治疗依从性以及医疗资源的分布等因素可能会影响治疗结果。因此，了解真实世界中的疗效和安全性对于指导临床实践、优化治疗方案以及评估药物的长期影响具有重要意义。

### 研究方法

本研究是一项基于英国的多中心、回顾性、非干预性队列研究。研究对象为在2019年8月1日或之后开始接受A + Ax治疗的aRCC患者，年龄均在18岁及以上。研究通过电子病历系统收集患者数据，包括诊断时间、治疗开始时间、治疗过程中的不良事件（Adverse Events, AEs）以及后续治疗情况。研究期间为2019年8月至2023年7月，观察时间为36个月。

研究的主要终点包括总生存期（Overall Survival, OS）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）以及36个月时的最佳治疗反应。此外，还分析了治疗持续时间（Duration of Treatment, DoT）、缓解持续时间（Duration of Response, DoR）以及治疗中断情况。次要终点包括患者的基线特征（如年龄、性别、体重指数、肿瘤分期等）、治疗模式以及AE的发生率和类型。

### 研究结果

本研究共纳入130名患者，其中男性占74%（96人），女性占26%（34人）。患者的中位年龄为67.1岁，这表明该治疗方案在老年患者中也有一定的应用价值。根据研究结果，36个月时的OS率为53%（95%置信区间为45.2%-62.9%），PFS率为27%（95%置信区间为20.3%-36.0%），而中位PFS为13.5个月（95%置信区间为10.2-17.7个月）。ORR在36个月时达到62%（95%置信区间为53.8%-70.6%），其中完全缓解（Complete Response, CR）占5%（6人），部分缓解（Partial Response, PR）占57%（73人），稳定疾病（Stable Disease, SD）占31%（39人），疾病进展（Progressive Disease, PD）占7%（9人）。这些数据表明，A + Ax在真实世界中的疗效与临床试验结果基本一致。

在亚组分析中，患者的IMDC风险分组对治疗效果产生了显著影响。对于具有有利IMDC风险的患者（占39%），36个月时的OS率为67.1%（55.0%-81.9%），而对于具有中等或不利IMDC风险的患者（占61%），OS率为42.7%（32.7%-55.7%）。这表明，对于高风险患者，A + Ax的疗效可能不如低风险患者显著。此外，PFS在有利IMDC风险患者中为14.9个月（95%置信区间为9.5-NE个月），而在中等或不利风险患者中为12.6个月（95%置信区间为8.4-16.5个月）。这进一步支持了IMDC风险分组在预测治疗效果中的重要性。

在治疗中断方面，45%的患者因疾病进展而停止avelumab治疗，10%因毒性反应而停止，5%因患者选择而停止，1%因缺乏临床效果而停止。对于axitinib，41%的患者因疾病进展而停止，11%因毒性反应，4%因患者选择，2%因缺乏临床效果。值得注意的是，有6%的患者因其他原因（如医生决定、AE未明确）停止治疗。这些数据表明，治疗中断的主要原因是疾病进展和毒性反应，但患者的选择和医生的决策也起到了一定作用。

在不良事件（AEs）方面，91名患者报告了至少一种与avelumab或axitinib相关的AE或严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）。最常见的AE包括腹泻（38%）、疲劳（26%）、皮疹（17%）和瘙痒（12%）。其中，17名患者报告了至少一个SAE，这些SAE包括住院、延长住院时间、威胁生命、显著功能障碍等。此外，有546例AE被记录，其中53%的AE在治疗期间得到了缓解，5%的AE在死亡时仍在持续，3%的AE在缓解后仍存在后遗症，4%的AE情况未知。在这些AE中，有19%的患者因AE使用了系统性糖皮质激素（如泼尼松、氢化可的松和地塞米松），中位使用时间为24天。这些数据表明，虽然A + Ax治疗可能会引起一些AE，但大多数AE是可控的，并且没有出现新的安全问题。

在后续治疗方面，有81名患者在接受A + Ax治疗后继续接受其他治疗。最常见的后续治疗是cabozantinib（在二线治疗中使用），其次是lenvatinib联合everolimus（在三线治疗中使用）和everolimus单药治疗（在四线治疗中使用）。二线治疗中，68%的患者停止了后续治疗，三线治疗中92%的患者停止了后续治疗，四线治疗中60%的患者停止了后续治疗，五线治疗中100%的患者停止了后续治疗。疾病进展是导致后续治疗停止的主要原因，占二线治疗中43%、三线治疗中42%和四线治疗中75%。此外，有9名患者通过临床试验接受了后续治疗，这表明临床试验在aRCC的治疗中仍有一定作用。

### 讨论与分析

本研究是英国首次报告A + Ax治疗aRCC患者36个月随访数据的真实世界研究。研究结果表明，A + Ax在真实世界中的疗效和安全性与临床试验结果基本一致。例如，36个月时的OS率为53%，这与JAVELIN Renal 101临床试验中报告的44.8个月的中位OS相比较，显示出良好的长期生存率。此外，PFS在本研究中为13.5个月，与JAVELIN Renal 101的13.9个月相近，而ORR为62%，与临床试验中的59.7%相近。这些数据表明，A + Ax在真实世界中的疗效与临床试验结果一致，且未出现新的不良事件。

然而，本研究中的一些结果与临床试验有所不同。例如，患者的中位年龄为67.1岁，比JAVELIN Renal 101临床试验中的62.0岁更高。此外，本研究中具有有利IMDC风险的患者比例为39%，而临床试验中为21.7%。这些差异可能与研究人群的选择有关，例如，真实世界研究可能更倾向于纳入老年患者或具有不同基线特征的患者。此外，本研究中报告的AE发生率（70%）低于JAVELIN Renal 101临床试验中的99.5%，这可能与真实世界研究中医疗记录的完整性有关，而临床试验通常要求更严格的AE报告标准。

尽管本研究存在一些局限性，如患者流失和可能的偏倚，但其结果仍具有重要的临床意义。研究的多中心设计和较大的样本量使得结果更具代表性，同时也为临床实践提供了参考。此外，本研究中纳入了12%的非透明细胞RCC患者，这在之前的临床试验中较为少见，因此对于这一亚组患者的治疗效果也有一定的参考价值。

### 研究的意义与展望

本研究的结果为A + Ax在真实世界中的应用提供了重要依据。尽管临床试验数据已经显示出该治疗方案的优越性，但真实世界研究能够更全面地反映患者的治疗情况，包括AE的发生率、治疗中断的原因以及后续治疗的选择。这些数据对于指导临床决策、优化治疗方案以及评估药物的长期安全性具有重要意义。

此外，本研究还揭示了患者在真实世界中的治疗模式和后续治疗选择。例如，cabozantinib是二线治疗中最常见的药物，这可能与该药物在临床中的广泛应用有关。而lenvatinib联合everolimus在三线治疗中的使用则显示出一定的疗效。这些数据为医生在选择后续治疗时提供了参考。

在AE管理方面，本研究中使用的系统性糖皮质激素治疗表明，AE的管理在真实世界中仍然需要重视。虽然大多数AE是可控的，但仍有部分患者因AE而中断治疗，这提示在实际应用中需要加强AE的监测和管理，以提高患者的治疗依从性和生活质量。

### 结论

综上所述，本研究为A + Ax在真实世界中的应用提供了重要的数据支持。研究结果显示，A + Ax在aRCC患者中的疗效和安全性与临床试验结果一致，且未出现新的不良事件。尽管存在一些局限性，如患者流失和可能的偏倚，但其结果仍具有重要的临床意义。未来的研究可以进一步探讨不同亚组患者（如非透明细胞RCC患者）的治疗效果，以及在不同医疗环境下A + Ax的使用情况。此外，随着治疗技术的不断发展，A + Ax在真实世界中的应用可能会进一步扩大，为更多患者带来福音。