加拿大上皮样血管内皮瘤（EHE）患者的发病率、患病率及治疗情况：一项由加拿大肉瘤研究与临床协作组织（CanSaRCC）开展的联合研究，以及另一项名为“PRO_CARE EHE”的多学科综合性研究

《European Journal of Cancer》：Incidence, Prevalence and Treatment of Patients with Epithelioid Haemangioendothelioma (EHE) in Canada: A Canadian Sarcoma Research and Clinical Collaboration (CanSaRCC) and Multi-pronged Canadian Research in Epithelioid Haemangioendothelioma (PRO_CARE EHE) study.

本研究纳入加拿大1993-2024年间的198例上皮样血管内皮瘤（EHE）患者，其中45.7%初诊为转移性，主要累及肝脏（28.3%）、四肢（15.7%）及肺部（13.6%）。22%患者检测到WWTR1-CAMTA1或YAP1-TFE3融合基因。中位无事件生存期5.5年，总生存期8.6年。多因素分析显示高龄、胸腔积液、腹水及肺原发灶与预后不良相关。结论指出系统治疗效果有限，需更多前瞻性研究。

　　

Catherine S. Weadick|Aisha Alshibany|Michelle Jude Michael|Caroline Halloway|Xiaolan Feng|Christopher Lemieux|Nikol Kuleshov|Luigi Russo|Yusra Kassim|Hugo Styves|Evonne Henning|Joel Werier|Ramy Saleh|Jonathan Noujaim|Abha A. Gupta|Hagit Peretz Soroka|Albiruni Abdul Razak

多伦多大学玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤科，加拿大安大略省多伦多市

摘要

引言

上皮样血管内皮瘤（EHE）是一种极为罕见的肉瘤，其特征是WWTR1-CAMTA1或YAP1-TFE3基因融合。其临床表现从惰性到侵袭性不等。鉴于其罕见性，本研究旨在描述加拿大EHE患者的临床表现、治疗及预后情况。

方法

数据收集并录入加拿大肉瘤研究与临床协作（CanSaRCC）数据库。纳入了1993年11月至2024年1月期间所有确诊为EHE的患者。通过病例报告表收集患者的人口统计学信息、疾病特征和治疗细节，并使用描述性统计方法进行总结。采用Kaplan-Meier方法估计总生存期和无事件生存期，Cox回归分析影响生存结果的因素。

结果

共纳入198名患者，其中94名（45.7%）患有转移性疾病。61名（31%）患者的诊断是偶然发现的。最常见的原发部位为肝脏（n=56，28.3%）、四肢（n=31，15.7%）和肺部（n=27，13.6%）。43名（22%）患者融合基因检测结果呈阳性。55名（27.8%）患者接受了至少一种系统性治疗，常用药物包括西罗莫司、帕唑帕尼和紫杉醇。中位无事件生存期为5.5年（95%置信区间：3.4-8.5年），中位总生存期为8.6年（95%置信区间：5.4-16.5年）。7名患者接受了肝脏移植。多变量分析显示，高龄、胸腔积液、腹水、原发性肺部疾病和转移性疾病与较差的生存结果相关。

结论

这是迄今为止规模最大的关于EHE患者接受序贯系统性治疗的系列研究。系统性治疗在提高EHE患者生存率方面的作用尚不明确，需要开展具有对比组的前瞻性研究以进一步探讨这一慢性疾病。

引言

上皮样血管内皮瘤（EHE）是一种由具有上皮样和组织细胞样形态并具有内皮特征的细胞组成的血管肿瘤[1]。它是一种罕见的肿瘤，占所有血管肿瘤的1%，发病率约为每100万人中有0.2至0.4例[2]，[3]，[4]，[5]，因此被归类为极为罕见的血管肉瘤[6]。该病通常在20至60岁之间发病，高峰发病年龄在第四至第五个十年[2]，[7]，儿童中极少见[8]。

EHE的组织学特征是单形的上皮样细胞排列成索状，并嵌套在黏液透明基质中[9]。约90%的病例存在WWTR1-CAMTA1基因融合，其余少数病例表现为YAP1-TFE3基因融合，多见于年轻患者[10]，[11]，但也有报道其他涉及不同基因伙伴的WWTR1易位[12]。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的共识建议对所有患者进行分子检测以确认致病性融合和诊断[13]。EHE的影像学特征取决于病变部位，“棒棒糖”征（肝部或门静脉在病变周围逐渐变细）可能在肝脏MRI上可见[14]。建议在诊断时进行全身影像学检查，包括脑部和四肢[13]。

对于单灶性疾病，首选治疗方法是在有经验的肉瘤中心进行手术，目标是达到R0切除；对于R1切除，可辅以放疗[15]，[16]。这在软组织肿瘤中的治愈率为70-80%，在肝脏肿瘤中约为50%[9]，[17]，[18]。如果无法实现肉眼完全切除，可考虑根治性放疗[13]。对于无症状转移性疾病患者，主动监测是首选的治疗方案。有浆膜受累或全身症状的患者病情通常更为侵袭性，因此应考虑系统性治疗[13]。目前，该疾病尚无普遍接受的系统治疗标准，尽管ESMO共识推荐mTOR抑制剂作为晚期和中度进展期患者的首选治疗方案，但考虑到缺乏前瞻性数据及药物报销问题[13]。文献中报道，西罗莫司的响应率为11%-50%，帕唑帕尼为0%-20%，紫杉醇为9%[19]，[20]，[21]，[22]。最近的一项二期试验展示了trametinib（MEK抑制剂）对具有致病性WWTR1-CAMTA1融合的EHE患者的疗效，该抑制剂通过激活MAPK通路发挥致癌作用，结果显示EHE相关疼痛减轻，中位无事件生存期超过6个月，总体响应率为3.7%[23]。临床前研究表明TEAD抑制剂在融合驱动的EHE模型中有效[24]。TEAD是一类转录激活复合物，其主要结合伙伴为YAP/TAZ（WWTR1），其功能与Hippo通路改变有关，而Hippo通路由WWTR1-CAMTA1融合激活[24]。然而，早期研究尚未证明其有效性[25]。目前正在进行一项针对包括EHE在内的晚期恶性肿瘤的IAG993药物的一期人体研究（NCT04857372）。鼓励患者参与临床试验（如条件允许）。

由于EHE的罕见性，关于标准治疗存在不确定性。本项目的目标是确定与总生存期相关的预后因素，记录序贯系统性治疗方案，并研究EHE患者的预后情况。

数据检索

在以下九家加拿大肉瘤中心获得了研究伦理委员会的批准：多伦多病童医院、玛格丽特公主癌症中心、西奈山医院（多伦多）、不列颠哥伦比亚省儿童医院（温哥华）、不列颠哥伦比亚省癌症中心（卡尔加里）、魁北克大学医院（魁北克市）、渥太华医院（渥太华）、麦吉尔大学健康中心（蒙特利尔）、梅松努夫-罗斯蒙特医院

人口统计学和疾病特征

共确认198名患者的病理诊断为EHE（表1）。中位年龄为51岁（范围9-86岁），无性别差异。94名（47.5%）患者诊断时已出现转移性疾病，63名（31.8%）患者有胸腔积液，25名（12.6%）患者有腹水。54名（27.3%）患者接受了WWTR1-CAMTA1, YAP1-TFE3基因融合的分子检测，其中43名（21.7%）检测结果呈阳性。

讨论

这是迄今为止加拿大规模最大的EHE患者系列研究，包含了31年（1993-2024年）的详细系统性治疗信息。该研究补充了其他国际机构先前发布的数据，为这种极为罕见的血管肉瘤的诊断、治疗和预后提供了宝贵见解[3]，[4]，[5]，[7]，[8]。主要发现指出了分子检测面临的挑战、肝脏移植的利用不足以及较差的生存结果等问题

资金支持

本项工作得益于加拿大肉瘤基金会提供的PRO_CARE EHE资助。

作者贡献声明

Weadick Catherine Sarah：撰写初稿、项目管理和方法学设计、数据分析。Luigi Russo：撰写、审稿和编辑、数据管理。Yusra Kassim：撰写、审稿和编辑、数据管理。Hugo Styves：撰写、审稿和编辑、数据管理。Evonne Henning：撰写、审稿和编辑、数据管理。Caroline Halloway：撰写、审稿和编辑、数据管理。Abha A. Gupta：撰写、审稿和编辑、撰写初稿、监督、项目管理

利益冲突声明

作者声明以下可能的利益冲突：Albiruni Razak博士表示获得了加拿大肉瘤基金会的财务支持。其他作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系