综述：针对GD2神经节苷脂的药品开发儿科策略论坛：适用于患有癌症的儿童和青少年

《European Journal of Cancer》：Paediatric Strategy Forum for Medicinal Product Development of Agents Targeting GD2 Ganglioside in Children and Adolescents with Cancer

GD2靶向疗法在儿童癌症中的最新进展与挑战，涵盖单抗、ADC、CAR-T等创新策略，强调标准化检测、跨区域合作及患者倡导的必要性，提出多中心试验和优化治疗方案的优先方向。

　　GD2作为一种在多种儿童癌症中表达的神经节苷脂，近年来在癌症治疗领域引起了广泛关注。这种分子在神经母细胞瘤中尤为常见，但也在其他如软组织肉瘤、中枢神经系统（CNS）肿瘤等类型中有所表达。尽管在神经母细胞瘤的治疗中取得了显著进展，例如GD2单克隆抗体已被批准用于高危神经母细胞瘤的一线治疗和复发治疗，但并非所有患者都能从中受益，且第一代抗体常伴随剂量限制性的靶向/非靶向神经痛等副作用。因此，针对GD2的治疗策略仍在不断优化，以提高疗效并减少毒性。

随着治疗手段的多样化，诸如抗体药物偶联物（ADC）、放射性药物、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性T细胞衔接器以及疫苗等新型策略正被积极探索。这些方法不仅有望提升现有治疗方案的效率，还可能为其他GD2阳性肿瘤提供新的治疗路径。然而，由于GD2在不同肿瘤类型中的表达水平存在差异，如何有效评估GD2表达水平，成为决定治疗策略的重要因素。为此，论坛提出了多项关键建议，包括标准化GD2表达检测方法、持续创新以改善现有单克隆抗体的疗效与安全性、加快筛选能够增强化疗免疫疗法效果的新化合物、将一线治疗与新型疗法整合进开发计划中，以及早期与患者倡导者和监管机构进行沟通以确保治疗方案的患者中心化和全球可及性。

在标准化检测方面，目前有多种方法用于评估GD2的表达水平，包括流式细胞术、免疫荧光和质谱技术等。这些方法各有优缺点，例如流式细胞术适用于液体样本，但无法评估组织内表达的分布情况；免疫荧光可以应用于石蜡包埋组织，但其结果仅能反映单个切片的情况；质谱技术则因其快速、经济且定量的特点受到青睐，但同样受限于需要新鲜组织样本。因此，建立一个统一的检测标准，以确保GD2表达水平能够作为治疗选择的生物标志物，是当前研究的重点之一。此外，循环GD2水平和核医学成像技术也被认为是评估GD2表达的潜在工具，但其与组织表达之间的关系尚未明确。

在治疗策略的创新方面，尽管现有GD2单克隆抗体已取得一定的成功，但仍然存在许多挑战。例如，部分患者对这些抗体治疗无反应，且即使有反应，也存在较高的复发风险。因此，持续研发更有效的GD2抗体，优化其给药方案，以及探索与免疫调节剂、细胞疗法等联合使用，成为重要的研究方向。论坛指出，某些新型抗体，如hu14.18K322A和INV724，因其可能减少神经痛等副作用而备受关注，值得进一步研究。同时，通过标准化的比较有效性研究，可以更好地评估不同GD2抗体在临床中的表现，包括其毒性、疗效以及患者报告的结果。

在提高化疗免疫疗法效果方面，研究者们强调了开发新的组合疗法的重要性。目前，已有多种方案在临床试验中显示出潜力，但尚未获得监管批准。为了加速这些疗法的临床转化，论坛建议采用国际平台试验设计，即在多个地区同时进行试验，以快速筛选可能增强治疗效果的新药物。此外，考虑到GD2表达水平在不同肿瘤类型中的差异，应在治疗前通过组织检测确认GD2表达情况，以确保试验的科学性和合理性。

在新型产品的开发方面，GD2作为治疗靶点已得到验证，因此继续探索基于GD2的创新疗法是当前的优先事项。ADC、放射性药物、CAR-T细胞疗法等新型治疗手段，可能在特定的疾病背景下展现出更大的潜力。例如，GD2-ADC可能在治疗高负荷疾病时更为有效，而GD2 CAR-T细胞疗法可能更适合低负荷疾病患者。同时，为了提升这些疗法的可及性，论坛建议采用更加灵活的试验设计，包括多中心和跨国合作，以克服当前在临床试验中遇到的地理、经济和年龄等障碍。

此外，针对GD2的双特异性T细胞衔接器、疫苗等策略也受到了关注。双特异性T细胞衔接器作为一种“即用型”疗法，可能在减少CAR-T细胞疗法的复杂性和成本方面发挥重要作用。而疫苗策略则需要更多的随机对照试验来明确其在无病灶患者中的作用。这些新型疗法的开发和临床试验，不仅有助于提高治疗效果，还可能为患者带来更少的副作用和更好的生活质量。

在推动这些治疗策略的开发过程中，患者倡导者和监管机构的参与至关重要。他们不仅能够确保治疗方案符合患者的实际需求，还能帮助解决临床试验中的诸多问题，如试验设计的包容性、治疗的可及性以及药物的审批流程。论坛强调，未来的研究和开发应更加注重患者中心化的理念，通过多方协作，提高GD2相关疗法的效率和普及率，以满足全球范围内儿童癌症患者的需求。

综上所述，GD2在儿童癌症治疗中具有重要的应用价值，但其开发和应用仍面临诸多挑战。通过建立标准化的检测方法、持续创新治疗策略、推动国际合作以及加强患者参与，有望进一步提升GD2靶向治疗的效果和可及性，为更多患者带来希望。这些努力不仅限于神经母细胞瘤，还应扩展至其他GD2阳性肿瘤类型，以实现更广泛的临床应用。