端基官能团和组成对聚丙烯酰胺基聚合物抗真菌活性和生物相容性的影响

《European Polymer Journal》：Influence of end-group functionality and composition on the antifungal activity and biocompatibility of polyacrylamide-based polymers

抗真菌多聚丙烯酰胺通过光诱导电子转移-RAFT聚合设计合成，系统研究端基功能化和分子量对活性及生物相容性的影响。分子量阈值约20（X1-B25）时，短链聚合物对白色念珠菌（MIC=16 μg/mL）和热带念珠菌（MIC=8 μg/mL）具有最佳选择性，但对近丝酵母（MIC=16 μg/mL）效果较弱。端基工程显示，ω端疏水改性的HepAm可提升抗真菌活性，而羟基（-OH）端基则降低活性。α端羧酸（-COOH）与氰基戊酸（CVA）对活性的影响有限，但CVA端基在30%疏水单体时导致溶血性增强。优化后聚合物（X1-DC30）对近丝酵母的MIC=16 μg/mL，同时保持高细胞相容性（IC50=64 μg/mL）。研究表明，抗真菌效能与端基亲疏水性及聚合物两亲性平衡密切相关。

　　在当前的医学研究中，侵袭性真菌感染已成为一个全球性的健康问题，尤其是对住院患者而言，这些感染的死亡率极高。随着真菌耐药性的快速发展，传统抗真菌药物的疗效受到限制，这促使科学家们探索新的治疗策略，例如合成抗真菌聚合物。本研究通过系统设计聚丙烯酰胺三元共聚物，并采用光诱导电子/能量转移-RAFT（PET-RAFT）聚合技术，旨在开发具有高选择性和良好生物相容性的新型抗真菌材料。这一研究不仅揭示了聚合物分子量和端基化学结构对真菌感染治疗效果的重要影响，还为设计下一代抗真菌聚合物提供了科学依据。

### 抗真菌聚合物的背景

侵袭性真菌感染的严重性在于其广泛的传播性和高死亡率。据相关研究显示，每年全球有超过650万人受到此类感染的影响，导致超过370万人死亡。这些感染主要由如白色念珠菌（*Candida albicans*）、热带念珠菌（*Candida tropicalis*）和近平滑念珠菌（*Candida parapsilosis*）等真菌引起。这些真菌不仅具有耐药性，而且在某些情况下，如多药耐药性真菌*Candidozyma auris*，其对现有抗真菌药物的抵抗性进一步增加，使得传统治疗方法的效果有限。因此，寻找新的抗真菌药物或治疗平台成为研究的重点。

现有的抗真菌药物主要分为三类，它们在治疗过程中可能对宿主细胞造成毒性作用，同时真菌耐药性的出现也限制了药物的长期使用效果。这促使科学家们将目光转向仿生材料，特别是抗真菌肽的合成模仿物。这些材料能够模仿宿主防御肽的阳离子和两亲性特性，从而选择性地破坏真菌病原体，同时减少对宿主细胞的毒性。然而，抗真菌肽的合成和应用仍然存在一定的局限性，例如其生物活性受到分子结构的严格限制，难以大规模生产并进行结构优化。

为了解决这一问题，研究人员开始关注合成抗真菌聚合物的开发。这类聚合物不仅能够模仿抗真菌肽的功能，还具有更高的可调性和可设计性，使得其在抗真菌治疗中展现出更大的潜力。通过精确控制分子量、组成和端基化学结构，科学家们可以设计出具有特定抗真菌活性和生物相容性的材料。本研究通过PET-RAFT聚合技术，系统地合成了聚丙烯酰胺三元共聚物，并对其分子量、组成和端基修饰进行了深入研究，以揭示这些因素如何影响抗真菌活性和生物相容性。

### 聚合物设计与合成

在本研究中，研究人员使用了三种不同的RAFT试剂，分别是2-(丁基硫代碳酰基硫代)丙酸（BTPA）、2-(十二烷基硫代碳酰基硫代)丙酸（DCTPA）和4-氰基-4-(十二烷基硫代)碳酰基硫代戊酸（CDSTPA）。通过这些RAFT试剂，研究人员能够对聚合物的端基进行修饰，从而影响其两亲性和生物活性。PET-RAFT聚合技术允许在光照条件下进行可控的聚合反应，从而精确控制聚合物的分子量和分散度。研究人员还对聚合物的端基进行了选择性的羟基（–OH）或疏水性庚基（HepAm）修饰，以进一步调整其生物活性和生物相容性。

研究发现，聚合物的分子量对其抗真菌活性具有显著影响。对于白色念珠菌和热带念珠菌，较短的聚合物表现出更高的选择性，而较长的聚合物则可能因结构复杂性导致生物活性下降。这一发现表明，分子量是影响抗真菌聚合物性能的关键参数之一。此外，不同端基的引入也对聚合物的性能产生影响，例如，疏水性端基的引入可以增强聚合物对真菌细胞膜的亲和力，从而提高其抗真菌效果，但同时也可能增加对宿主细胞的毒性。

### 抗真菌活性与生物相容性的关系

在评估抗真菌活性时，研究人员使用了最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MFC）作为衡量标准。通过这些测试，研究人员发现，不同分子量和端基修饰的聚合物在抗真菌活性和生物相容性之间存在复杂的相互作用。例如，较短的聚合物虽然具有较高的抗真菌活性，但其生物相容性可能较低，而较长的聚合物虽然生物相容性较好，但其抗真菌效果可能减弱。

此外，研究还发现，聚合物的两亲性平衡对其生物活性和生物相容性具有重要影响。当聚合物的疏水性部分和亲水性部分的比例达到最佳平衡时，其抗真菌效果和生物相容性均表现良好。例如，研究人员发现，当疏水性单体含量为25%时，聚合物表现出最佳的抗真菌活性和生物相容性。然而，当疏水性单体含量增加到30%时，聚合物的生物相容性可能下降，这表明两亲性平衡的优化是设计抗真菌聚合物的关键。

### 结构-活性关系（SAR）的探讨

通过系统的实验设计，研究人员能够揭示抗真菌聚合物的结构-活性关系。这一关系不仅包括分子量和两亲性平衡，还包括端基化学结构的影响。例如，当聚合物的端基被修饰为疏水性庚基时，其对某些真菌（如*C. parapsilosis*）表现出更强的活性，而当端基被修饰为亲水性羟基时，其生物相容性得到改善，但抗真菌活性有所下降。这表明，端基修饰在调整聚合物的生物活性和生物相容性方面具有重要作用。

此外，研究还发现，不同RAFT试剂对聚合物端基的影响不同。例如，使用BTPA作为RAFT试剂时，聚合物的端基为丁基，而使用DCTPA和CDSTPA时，端基则为十二烷基。这种差异导致了聚合物在不同真菌种类上的活性表现不同。例如，某些聚合物在对*C. albicans*和*C. tropicalis*的活性方面表现出色，但在对*C. parapsilosis*的活性方面则相对较弱。这表明，抗真菌聚合物的设计需要考虑其对不同真菌种类的针对性。

### 生物相容性的评估

除了抗真菌活性外，研究人员还评估了聚合物的生物相容性。通过红细胞溶血实验（HC50）和细胞毒性实验（IC50），研究人员发现，聚合物的分子量和端基修饰对其生物相容性具有显著影响。例如，较短的聚合物（如X1-B25）虽然表现出较强的抗真菌活性，但其对红细胞的溶血作用也较为明显，这可能限制其在临床中的应用。而较长的聚合物（如X2-B25）则表现出较低的生物相容性，但其抗真菌活性可能更强。

通过调整端基的亲水性和疏水性，研究人员能够优化聚合物的生物相容性。例如，当聚合物的端基被修饰为亲水性羟基时，其对红细胞的溶血作用显著降低，但抗真菌活性也随之下降。相反，当端基被修饰为疏水性庚基时，其抗真菌活性增强，但生物相容性可能受到影响。这表明，端基修饰需要在抗真菌活性和生物相容性之间进行权衡，以实现最佳的治疗效果。

### 未来展望

本研究的成果为抗真菌聚合物的设计提供了重要的理论基础和实验数据。通过PET-RAFT聚合技术，研究人员能够系统地合成具有特定分子量和端基修饰的聚合物，并对其抗真菌活性和生物相容性进行评估。这一研究不仅揭示了聚合物分子量和端基化学结构对真菌感染治疗效果的影响，还强调了两亲性平衡在优化聚合物性能中的关键作用。

未来的研究可以进一步探索抗真菌聚合物的结构-活性关系，特别是在不同真菌种类和不同环境条件下的表现。此外，研究还可以关注如何通过调整端基化学结构来提高聚合物的生物相容性，同时保持其抗真菌活性。随着对真菌感染机制的深入理解，抗真菌聚合物有望成为一种新的治疗平台，为临床提供更安全、更有效的抗真菌药物。