综述：慢性压力与大脑犬尿氨酸代谢途径：通过临床前研究的荟萃分析方法探讨未解决的问题及其对精神障碍的转化医学意义

《European Neuropsychopharmacology》：Chronic stress and brain kynurenine pathway: addressing unresolved issues with a meta-analytic approach of preclinical studies, translational implication for psychiatric disorders

慢性应激通过影响色氨酸代谢途径影响神经炎症和突触可塑性，首次全面元分析揭示应激显著增加海马和皮层色氨酸及下游代谢物，如kynurenine和QA，同时激活双氧化酶活性。该研究为治疗应激相关精神疾病提供新靶点。

　　在神经科学领域，近年来的研究逐渐揭示了慢性应激（chronic stress, CS）与多种精神疾病之间的密切联系。其中，色氨酸代谢途径（kynurenine pathway, KP）作为一种重要的神经炎症和突触可塑性调节机制，正成为理解精神疾病发生机制的关键线索。KP不仅在神经炎症过程中起着重要作用，还与突触可塑性、神经递质平衡以及大脑连接性密切相关，这些因素在严重精神疾病如抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的病理生理学中扮演着重要角色。因此，深入研究KP在慢性应激下的变化，对于探索新的治疗策略，尤其是针对治疗抵抗性精神疾病，具有重要意义。

慢性应激是一种广泛存在的环境因素，它不仅能够影响个体的情绪和认知功能，还可能通过激活神经炎症反应，导致神经元损伤、突触功能障碍以及神经可塑性下降。神经炎症通常由小胶质细胞和胶质细胞的激活引发，这些细胞在中枢神经系统中起到重要的免疫调节作用。研究表明，慢性应激可以促使这些细胞释放多种促炎性细胞因子，从而影响神经递质的合成和释放，特别是与突触可塑性相关的神经递质如谷氨酸和血清素。这种影响不仅限于神经递质本身，还可能通过改变突触结构和功能，进而影响大脑的整体连接性和神经网络的稳定性。

在这一背景下，KP作为一种重要的代谢途径，其关键酶如色氨酸-2,3-双加氧酶（Tryptophan-2,3-Dioxygenase, TDO）和色胺-2,3-双加氧酶（Indoleamine-2,3-Dioxygenase, IDO）被广泛认为是炎症反应的重要调节者。IDO和TDO在慢性应激下会被显著激活，从而促进色氨酸向Kyn的转化，并进一步影响下游代谢产物的生成。这些代谢产物包括具有神经毒性作用的喹啉酸（Quinolinic Acid, QA）和具有神经保护作用的色氨酸酸（Kynurenic Acid, KYNA）。研究发现，慢性应激下QA水平升高而KYNA水平降低，这种变化可能破坏神经系统的平衡，导致突触可塑性下降，从而影响个体的行为表现。

此外，KP的改变还可能影响神经递质的平衡，特别是谷氨酸能系统。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，其过度激活可能导致兴奋毒性，进而引发神经元损伤和死亡。而KYNA作为一种谷氨酸受体拮抗剂，能够抑制这种过度激活，从而起到神经保护作用。因此，慢性应激下KP的改变可能通过影响谷氨酸能系统的动态平衡，进一步加剧神经可塑性障碍，导致精神疾病的发生和发展。

值得注意的是，KP的改变不仅局限于神经炎症和突触可塑性，还可能通过影响神经突触的结构和功能，进而影响神经网络的整体连接性。例如，研究发现慢性应激能够影响突触后密度（postsynaptic density, PSD）中关键蛋白的表达和功能，这些蛋白在维持突触结构和功能方面起着重要作用。PSD是突触后膜上的一个蛋白密集区域，它不仅稳定谷氨酸受体，还参与其调节、运输和信号传导。因此，慢性应激下KP的改变可能通过影响PSD中蛋白的表达和功能，进而影响突触的稳定性，导致神经网络的紊乱。

在精神疾病治疗方面，KP的改变也被认为是影响治疗效果的重要因素。例如，研究发现，针对治疗抵抗性抑郁症（Treatment Resistant Depression, TRD）和治疗抵抗性精神分裂症（Treatment Resistant Schizophrenia, TRS）的药物如氯胺酮（ketamine）和氯氮平（clozapine）可能通过调节KP的代谢产物，进而影响谷氨酸能系统的功能。这些药物的治疗效果可能与KP的动态调节有关，特别是QA和KYNA水平的变化。因此，KP的改变可能成为评估治疗效果的重要指标，并为开发新的治疗策略提供潜在的靶点。

综上所述，慢性应激与KP的改变之间存在复杂的相互作用。KP的改变不仅影响神经炎症和突触可塑性，还可能通过影响神经递质平衡和神经网络连接性，进一步加剧精神疾病的发生和发展。因此，深入研究KP在慢性应激下的变化，对于理解精神疾病的发生机制和开发新的治疗策略具有重要意义。未来的研究可以进一步探索KP与其他神经代谢途径之间的相互作用，以及其在不同精神疾病中的具体作用机制，从而为临床治疗提供更全面的理论支持和实践指导。