Duffy血型多态性与年龄如何调控社区水平间日疟风险：亚马逊流域基于人群的回顾性队列研究

《The Journal of Infectious Diseases》：How Duffy blood group (FY) polymorphism and age modulate vivax malaria risk at the community level: a population-based retrospective cohort study in the Amazon

本研究针对Duffy血型(FY)多态性对间日疟原虫(Plasmodium vivax)感染风险的调控机制这一科学问题，在亚马逊流域开展了大规模人群队列研究。研究发现Fy阴性表型是重要的疟疾抵抗特征，而Fya/Fyb多态性对感染风险的影响随年龄增长而减弱，提示高风险的Fy(b+)个体通过重复感染更快获得临床免疫力。该研究为理解间日疟的流行病学异质性提供了重要依据。

　　

在疟疾防控取得显著进展的今天，间日疟原虫(Plasmodium vivax)仍然是美洲地区最主要的疟疾威胁，其中亚马逊流域承担了超过90%的病例负担。与恶性疟原虫类似，间日疟的分布也呈现出明显的"20/80"规律——即20%的人群承担了近80%的感染事件。这种不均匀的疾病分布模式背后，究竟隐藏着怎样的生物学机制？是遗传因素、获得性免疫、行为差异，还是纯粹的偶然因素在起作用？

为了解开这个谜团，研究人员将目光投向了Duffy血型系统。这个红细胞表面的化学因子受体恰好是间日疟原虫入侵宿主细胞的关键门户。当疟原虫的裂殖子寻找年轻的网织红细胞作为"栖息地"时，它们通过表达Duffy结合蛋白(PvDBP)与红细胞表面的Fy抗原"握手"，从而开启入侵之旅。然而，这种精妙的分子互动在不同人群中存在着有趣的变异。

大多数非洲裔人群携带的FY*01N.01等位基因能完全抑制Fy抗原在红细胞表面的表达，产生Fy阴性表型，从而对间日疟感染产生显著抵抗力。但在基因高度混合的亚马逊人群中，除了Fy阴性表型外，还普遍存在决定Fy^a和Fy^b抗原的等位基因多态性。实验室研究表明，PvDBP与Fy^b抗原的结合亲和力明显高于Fy^a抗原，这提示Fy(b+)个体可能对间日疟更加易感。然而，这些分子水平的发现是否在真实世界的人群中转化为可观察的流行病学模式？更重要的是，获得性免疫的发育过程是否会改变这种遗传易感性的表达？这些都是亟待解答的重要科学问题。

研究人员在巴西阿克里州的马西奥利马市建立了一个基于人群的回顾性队列研究。他们从2015-2016年人口普查中随机抽取约20%的家庭，最终纳入了1,737名已知FY基因型的参与者，这些参与者贡献了7,878.9人年的随访数据。研究团队通过巴西卫生部统一的疟疾电子通知系统(SIVEP-Malaria)获取了2014-2018年间的疟疾病例记录，确保几乎所有的确诊病例都被纳入分析。

针对间日疟发病数据存在的过度离散和零膨胀特征，研究人员采用了零膨胀负二项(ZINB)回归模型进行统计分析。该模型的巧妙之处在于将零计数分为两类："抽样零"代表那些处于风险中但幸运地未被感染的个体，而"结构零"则代表那些本质上没有感染风险的个体。这种分析方法能够更准确地揭示影响疟疾风险的真实因素。

基因分型技术聚焦于FY基因的两个关键单核苷酸多态性：一个是GATA-1转录因子结合位点的-67T→C突变(rs2814778)，这个突变导致红细胞表面Fy表达缺失；另一个是外显子2的125G→A突变(rs12075)，这个突变区分了FY01和FY02等位基因，分别对应Fy^a和Fy^b抗原。通过TaqMan实时荧光定量PCR技术，研究人员精确鉴定了每个参与者的FY基因型。

Plasmodium vivax: Rare but Not Absent in Fy-Negative Amazonians

研究发现，Fy阴性个体并非完全抵抗间日疟感染。在106名FY01N.01/FY01N.01纯合子参与者中，仍有15人经历了19次显微镜确认的感染事件，发病密度为4.0/100人年，比Fy阳性个体低6-8倍。这一发现证实了Fy阴性表型提供的是部分而非完全保护，可能是由于疟原虫能够入侵短暂表达Fy抗原的 erythroid precursor cells（红细胞前体细胞）。

Fy-Negativity and Zero Inflation in P. Vivax Incidence Data

零膨胀模型分析显示，约47.5%的参与者被归类为"结构零"，即本质上没有感染风险的个体。Fy阴性个体成为"结构零"的几率是Fy阳性个体的7.32倍，表明Duffy血型多态性是解释间日疟发病数据中零膨胀现象的重要因素。

FY Genotypes and Vivax Malaria Risk: Age as an Effect Modifier

在不同年龄层中，FY基因型与间日疟风险的关系呈现出动态变化。在0-16岁年龄组，携带FY02/FY01N.01基因型的Fy(b+)个体感染风险最高，而携带FY01/FY01N.01基因型的Fy(a+)个体风险最低，风险相差57%。然而，这种差异在17-40岁年龄组中减弱了46%，在40岁以上年龄组中则完全消失。与此形成对比的是，恶性疟原虫感染的风险在不同年龄和FY基因型间保持相对稳定。

这一发现提示了一个重要生物学现象：最初更易感的Fy(b+)个体通过重复感染更快地发展了临床免疫力，从而在成年后"追赶"上了原本较不易感的Fy(a+)个体。这种免疫发育的动态过程可能解释了为什么在未进行年龄分层分析时，Fy^a/Fy^b多态性对整体人群的间日疟风险影响不显著。

研究结论强调，Duffy血型多态性不仅是调控间日疟感染风险的关键遗传因素，还通过影响获得性免疫的发育速率，塑造了人群水平的疾病分布模式。Fy阴性表型在亚马逊人群中继续发挥着重要的疟疾抵抗作用，而Fy^a/Fy^b多态性对感染风险的影响则随着年龄增长而减弱，这很可能是由于高风险的Fy(b+)个体通过更频繁的感染事件更快地发展了临床免疫力。

这一发现对疟疾控制和消除策略具有重要启示。人群中存在的"结构零"个体比例较高，意味着干预措施的效果评估可能需要更加精细的统计方法，否则真实效果可能被低估。此外，理解遗传因素与获得性免疫的交互作用，对于设计针对高风险亚群的靶向干预措施至关重要。

该研究由Carlos A. Prete Jr.领衔的国际合作团队完成，参与者来自圣保罗大学、雷内·拉乔研究所-Fiocruz、卡洛林斯卡学院等多个知名机构。研究得到了圣保罗研究基金会(FAPESP)、美国国立卫生研究院(NIH)和葡萄牙科学技术基金会(FCT)等多个机构的资助。

这项研究不仅增进了我们对间日疟流行病学异质性的理解，也为未来研究提出了重要方向：需要进一步阐明FY基因型影响免疫发育速率的具体分子机制，以及解释为何FY02/FY01N.01基因型个体比FY02/FY02基因型个体具有更高的感染风险，尽管前者在网织红细胞上的Fy(b+)表达水平较低。这些问题的解答将为间日疟的精准防控提供新的科学依据。