《Gene》：Profile of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene variants across India and their variability in different geographic regions
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本研究为多中心、大样本队列研究，纳入印度四个地区260名确诊CF患儿，检测到105个CFTR基因变异，其中14为新突变，揭示北方/西部与欧洲相似，南方/东部与西亚变体分布特征，p.Phe508del频率（29-34%）显著低于欧洲（70-80%），凸显区域诊断方案定制及新疗法开发必要性。
Madhumita Roy Chowdhury | Indu Kumari | Kana Ram Jat | Nitin Dhochak | Rakesh Lodha | Sneha Varkki | Prawin Kumar | Jagdish Prasad Goyal | Javeed Iqbal Bhat | SK Kabra | Aaron Chapla | Jhuma Sankar | Madhan Kumar | Sumita Danda | Neerja Gupta | Princy Bamal | Priyanka Medhi | Ruchi Dudeja | Madhulika Kabra
印度新德里全印度医学科学研究所（AIIMS）儿科系
摘要
囊性纤维化（CF）在非欧洲人群中的诊断病例越来越多，包括印度儿童，其CFTR基因型谱存在广泛的地域和种族差异。本研究旨在记录印度儿童的CFTR基因特征，并评估地域间的变异情况。
为加强印度的CF诊疗服务，研究人员从新德里AIIMS、斯利那加SKIMS、焦特布尔AIIMS和韦洛尔CMC的确诊CF儿童中收集了数据。采用逐步检测策略：首先通过Sanger测序和RFLP筛查两种常见变异，随后使用NGS和MLPA技术检测更多变异。
在260名儿童（共520条染色体）中，发现了105种CFTR变异。最常见的变异p.Phe508del在各地区的等位基因频率为29–34%，远低于欧洲地区的70–80%。每个地区都有4–5种常见变异。印度南部/东部的基因型谱与西亚/西南亚相似，而北部/西部则与西欧相似。研究还发现了14种新变异：其中7种具有致病性，3种可能具有致病性，4种的致病性尚不确定。
这是迄今为止最全面的研究之一，揭示了印度地区的CFTR变异特征。p.Phe508del的较低发病率及地区间的基因型差异表明需要制定个性化的诊断算法。迫切需要评估现有CFTR调节剂的疗效，并基于印度独特的分子谱系探索新的治疗方法。
引言
囊性纤维化（CF）在印度是一种新兴疾病。过去几十年中，报告的CF患儿数量不断增加，主要来自印度本土及少数从其他国家迁来的印度患者（Kabra等人，2003年；Purushothaman等人，2024年）。这些研究表明CF确实在印度存在，但由于诊断延迟，患者病情往往较为严重，且其基因型谱与欧洲人群不同（Singh等人，2002年）。
以往的研究主要集中在特定地理区域的小规模样本上。由于这些地区的遗传异质性和变异分布差异，目前尚无通用的分子诊断试剂盒。尽管CFTR调节剂的成本较高，但早期诊断对于症状管理和提高生活质量至关重要。
近年来，临床医生对印度CF的认识逐渐提高，从而促进了更多病例的确诊。目前只有少数中心能够为CF患儿提供治疗。部分三级医疗机构提供汗液检测和基因检测服务，同时也有抗生素（全身用药和吸入型）、胰酶补充剂及脂溶性维生素等药物。
虽然囊性纤维化目前无法根治，但治疗的最新进展使许多患者能够活得更长、更健康。CFTR调节剂疗法显著改善了CF患儿的生活质量。这些疗法旨在纠正CFTR基因产生的异常蛋白质，从而改善肺功能并预防并发症。然而，由于不同突变会导致CFTR蛋白的不同缺陷，现有药物仅对特定变异患者有效。因此，明确印度儿童的基因型特征并评估他们对现有CFTR调节剂的反应性至关重要。
已有研究报道了印度患者中的多种新型CFTR变异，但由于每项研究涉及的样本量较小，难以准确判断这些变异在印度人群中的实际频率（Shastri等人，2008年；Mir等人，2011年；Mandal等人，2015年）。
最近的一项研究通过下一代测序（NGS）对200名低风险个体进行基因检测，发现200人中有9人为CFTR基因携带者，携带者频率为1/22（Singh等人，2020年）。如果未来研究证实这些发现，可能表明CF在印度并不像之前认为的那样罕见，且许多病例被漏诊。
基于此背景，本研究旨在全面分析印度各地的CFTR基因谱。
这项多中心前瞻性研究于2019年至2024年间在印度四家三级医疗机构进行：地点1：新德里全印度医学科学研究所（AIIMS）；地点2：韦洛尔基督教医学院（CMC）；地点3：斯利那加克什米尔医学科学研究所（SKIMS）；地点4：焦特布尔全印度医学科学研究所（AIIMS）。该研究获得了所有研究机构的伦理委员会批准（参考编号：RP 170/2018）。
CF患儿的分布遍布印度各邦：北部102例，南部48例，东部52例，西部51例。在260名儿童（共520条染色体）中，共发现了105种变异（详见补充表格）。
在260名儿童中，112名为纯合子，129名为复合杂合子，19名为单基因杂合子。最常见的变异为p.Phe508del。
本研究分析了260名印度儿童（共520条染色体），发现了105种CFTR基因变异，包括5种新变异。最常见的变异p.Phe508del的频率为29–34%，与英国和美国的先前研究结果一致（Bowler等人，1993年；Kabra等人，1996年）。其他变异存在显著地域差异，每个地区约有5–6种常见变异，这对制定地区性诊断算法很有帮助。
这是首次针对印度人群进行的大规模、多中心研究，旨在识别特定地区的CFTR基因变异并分析基因型与表型之间的关联（Jat等人，2025年）。研究纳入了来自印度18个地区的患者，根据其出生地将其分为四个区域（北部、南部、东部和西部）。
共检测到105种CFTR变异，其中包括14种新变异。
Madhumita Roy Chowdhury：撰写初稿、验证、方法设计、数据分析、数据整理。
Indu Kumari：
Kana Ram Jat：
Nitin Dhochak：
Rakesh Lodha：
Sneha Varkki：
Prawin Kumar：
Jagdish Prasad Goyal：方法设计、数据分析、数据整理。
Javeed Iqbal Bhat：资源协调、方法设计、数据分析、数据整理。
SK Kabra：
Aaron Chapla：
Jhuma Sankar：
Madhan Kumar：
Sumita Danda：
Neerja Gupta：
Princy Bamal：
Priyanka Medhi：
Ruchi Dudeja：
本研究得到了印度医学研究委员会（ICMR）项目编号CAR ICMR 5/7/1583/2017-RCH的支持。
作者声明没有可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
Vandana Kumari（新德里AIIMS护士）、Santosh Kumar（新德里AIIMS数据录入员）、Esther Muzhumathy（韦洛尔CMC护士）、Reshma Ram、Devi、Pallavi（焦特布尔AIIMS护士）、Uzma（斯利那加SKIMS护士）
所有患者均签署了知情同意书。
本研究获得了各研究机构的伦理委员会批准。
