《Gene》：Core role of H19 LncRNA in gastric cancer: From tumor ecosystem reprogramming to precision therapy
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胃癌中H19长链非编码RNA通过调控肿瘤微环境、促进侵袭转移和代谢重编程驱动疾病进展，并作为耐药性标志物及潜在治疗靶点。
曾斌斌|朱建宁|王亚萍|顾晨|朱文旭|徐青青|吴玉轩|陈菊萍|艾阳|周天宇|林颖|华立新|钱雅云
中国扬州大学第一临床医学院，扬州225001
摘要
胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。由于其发病隐匿，大多数患者在晚期才被诊断出来，此时肿瘤复发率高、易发生转移且具有多重耐药性，导致治疗效果较差。因此，优化治疗方案仍然是一个紧迫的优先事项。越来越多的证据表明，胃癌的发生和发展与编码基因和非编码基因的表达失调有关。其中，长链非编码RNA（lncRNAs）作为基因表达的关键调节因子，已成为有前景的生物标志物和治疗靶点。本文重点关注lncRNA H19，强调其在胃癌进展中的核心分子作用。H19调节肿瘤微环境，促进侵袭和转移，重塑细胞代谢，并导致治疗耐药性。通过整合分子、细胞和临床视角，我们对H19驱动的胃癌发生机制有了更深入的理解，并强调了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。这些发现为胃癌的早期诊断、个性化治疗以及RNA靶向疗法的发展提供了新的机会。
引言
胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。由于早期胃癌通常无症状，大多数患者在局部晚期或转移阶段才被诊断出来，此时治疗选择有限，治疗效果较差（Thrift和El-Serag，2020；Bray等人，2024）。尽管某些地区的发病率有所下降，但胃癌在全球癌症死亡率中仍排名第三，仅次于肺癌和结直肠癌，死亡率接近75%（Fock，2014；Yang等人，2024b）。尽管内镜筛查和早期手术干预在某些地区改善了治疗效果，但超过60%的胃癌患者是在疾病区域扩散或远处转移后才被诊断出来的，主要发生在65岁以上的患者中（Thrift和El-Serag，2020）。胃癌是一种高度异质性的疾病，由多种遗传和表观遗传改变驱动（Chia和Tan，2016）。这种异质性不仅增加了分子分类的复杂性，也阻碍了不同亚型治疗方案的标准化。传统的化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂对晚期患者的效果有限（Liu等人，2022c）。一个主要障碍是胃癌细胞的代谢重编程，特别是增强的有氧糖酵解，这促进了多重耐药性的产生，并形成了高度适应性的肿瘤微环境（TME）（Zheng等人，2023）。这些挑战凸显了深入理解胃癌分子机制和寻找新的治疗靶点的迫切需求。
近年来，非编码RNA，尤其是长链非编码RNA（lncRNAs），已被认为是肿瘤发生和进展的关键调节因子。通过与DNA、mRNA、microRNA和蛋白质相互作用，lncRNAs调控增殖、迁移和凋亡等关键生物学过程（Mathy和Chen，2017；Fernandes等人，2019）。在机制上，它们调节染色质结构，参与竞争性内源性RNA（ceRNA）网络，并调控多种信号通路，从而重塑癌细胞行为和肿瘤微环境。
在这些分子中，H19是一种母系印记的、进化上保守的lncRNA，受到了特别关注。它在胚胎发生期间高表达，出生后沉默。H19在多种恶性肿瘤中异常重新激活，并在胃癌中起到致癌驱动作用（Matouk等人，2013）。通过吸附microRNA、激活Wnt/β-连环蛋白等致癌级联反应（Liu等人，2022b），以及调节表观遗传和代谢通路，H19促进胃癌细胞的增殖、侵袭、转移、免疫逃逸和化疗耐药性（Zhao等人，2021）。重要的是，H19在体液中易于检测，使其成为无创诊断和预后的理想候选分子。
本文旨在综合现有证据，将H19视为胃癌发病机制中的关键驱动因素，而非仅仅是旁观者，重点讨论其在重塑肿瘤微环境、调节免疫反应、重塑细胞代谢和驱动药物耐药性方面的作用。此外，我们还探讨了H19作为早期诊断生物标志物、预后指标和治疗靶点的潜力，以期推动胃癌领域的转化研究和精准医学发展。
H19的分子特征和结构基础
长链非编码RNA（lncRNAs）是指长度超过200个核苷酸且不具备蛋白质编码能力的转录本（Jiang等人，2018）。最早被发现的lncRNAs包括XIST和H19，由Brannan于1990年首次报道（Bartolomei等人，1991）。lncRNAs广泛分布于基因组中，存在于基因间区域、内含子或反义链中，可被分为多个亚类（Deng等人，2020）。越来越多的证据表明，lncRNAs在多种癌症中表达异常。
H19在胃癌发生和发展中的多方面作用
最新研究表明，特定lncRNAs在胃癌患者的血清、胃液或肿瘤组织中显著上调，而在健康个体中几乎检测不到（Jin等人，2016）。虽然H19在肝癌和前列腺癌中表达下调并可能具有肿瘤抑制作用（Pecci等人，2024），但在胃癌组织中的表达显著升高，表明其在胃癌中的致癌作用（Song等人，
H19在胃癌中的临床应用潜力
胃癌在早期通常表现为轻微或非特异性症状，患者难以意识到需要早期就医（Herrera-Pariente等人，2021）。目前，碳水化合物抗原72-4（CA72-4）被广泛用于胃癌的筛查和诊断（Li等人，2020）。报告显示，胃癌患者中CA72-4的血清阳性率在36%到94%之间（Cappellani等人，2010）。
结论与展望
胃癌（GC）仍然是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是最致命的恶性肿瘤之一，在肿瘤学研究中占据重要地位。越来越多的证据表明，长链非编码RNA H19在癌症生物学中起着多方面的作用，尤其是在胃癌发生过程中。本文认为H19是胃癌中的关键分子枢纽，它不仅是被动的参与者，更是积极的驱动因素，调节肿瘤的发生、进展和治疗反应。
作者贡献声明
曾斌斌：撰写初稿、进行正式分析、数据管理。朱建宁：撰写初稿、进行正式分析。王亚萍：撰写初稿、验证结果。顾晨：数据可视化、项目管理、概念构思。朱文旭：撰写初稿、验证结果、数据管理、概念构思。徐青青：撰写初稿、验证结果、概念构思。吴玉轩：结果验证、项目管理、数据管理。陈菊萍：数据可视化、资源准备，
伦理审批和参与同意
不适用。
出版同意
所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。
资助
本研究得到了江苏省产教研合作项目（BY20240547）、江苏省中医药管理局项目（MS2021081）、无锡市惠山区卫生健康委员会项目（2024HS03）以及江苏省大学生创新创业计划（2025）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
图表由figdraw（figdraw.com）制作。
