综述：牙周炎相关细菌的蛋白质组学及其与口腔鳞状细胞癌的关联：一项当代综述

《International Dental Journal》：Proteomics of Periodontitis-Associated Bacteria and Its Link to Oral Squamous Cell Carcinoma: A Contemporaneous Review

牙周病原体通过炎症、抑制凋亡、产致癌物质、促进增殖和侵袭等分子机制与口腔鳞状细胞癌（OSCC）相关，其中P. gingivalis、F. nucleatum和T. denticola表达LPS、gingipain、FadA等关键蛋白。

　　近年来，口腔疾病与癌症之间的关系引起了越来越多的关注。口腔牙周炎是一种慢性炎症性疾病，它不仅会导致牙龈炎症和骨质流失，还可能与口腔鳞状细胞癌（OSCC）的发生和发展密切相关。与此同时，口腔鳞状细胞癌作为一类恶性肿瘤，其特征是口腔内细胞的无序增殖。尽管已有大量研究揭示了这两种疾病之间的联系，但具体的分子机制仍然不明确。本文旨在探讨已知口腔细菌的蛋白组在癌变过程中的作用，以期更深入地理解牙周病原体如何影响口腔癌的发展。

### 口腔细菌与口腔癌的关联

口腔中存在多种细菌，其中一些已被确认与牙周炎和口腔鳞状细胞癌的发生密切相关。研究表明，**牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）**、**核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）**和**齿垢螺旋体（Treponema denticola）**是与癌症发展相关的三种主要牙周病原体。这些细菌通过表达特定的蛋白质和毒性因子，影响宿主细胞的生理活动，从而促进癌变过程。例如，牙龈卟啉单胞菌可以分泌脂多糖（LPS）、 gingipain（一种蛋白酶）、FimA（主要菌毛蛋白）、Mfa1（次要菌毛蛋白）、外膜囊泡（OMVs）以及核苷二磷酸激酶（NDK）等物质，这些物质在引发炎症反应、抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和侵袭等方面发挥了关键作用。核梭杆菌则通过其黏附蛋白FadA与宿主细胞中的E-cadherin结合，从而激活SNAI1蛋白，诱导上皮-间质转化（EMT），这一过程是癌细胞迁移和侵袭的重要机制。齿垢螺旋体的蛋白酶样蛋白酶（CTLP）能够激活基质金属蛋白酶（MMPs），并破坏组织蛋白酶抑制剂（TIMP-1和TIMP-2），从而促进细胞外基质（ECM）的降解和肿瘤的侵袭性。

这些细菌的共同特点在于它们能够通过多种机制影响宿主的免疫系统，使其无法有效清除病原体，反而促进癌变的发生。例如，它们可以诱导宿主细胞的炎症反应，激活一系列信号通路，如NLRP3/ASC/Caspase-1、TLR2/CXCR4、PI3K/AKT、JAK/STAT3等，这些通路在肿瘤的发展中起着重要作用。此外，这些细菌还能通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖，推动肿瘤的形成和扩散。

### 炎症反应与癌症发展的关系

炎症是许多疾病发生的基础，也是口腔癌发展的重要因素之一。牙周病原体在牙龈沟中引发的炎症反应，不仅导致局部组织的损伤，还可能为癌细胞的生长提供有利环境。例如，牙龈卟啉单胞菌的LPS能够激活核因子κB（NF-κB）和信号传导与转录激活因子3（STAT3）等关键信号通路，进而促进促炎性细胞因子如IL-6、IL-1β、IL-17和TNF-α的释放。这些细胞因子不仅有助于炎症的持续，还可能通过刺激自由基的产生，如活性氧（ROS）和活性氮（RNS），进一步损害宿主细胞的DNA，从而增加癌症的风险。

此外，LPS还能通过激活AP-1和NF-κB等转录因子，促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，这些酶能够降解细胞外基质，使癌细胞更容易迁移和侵袭。在某些情况下，这些炎症反应还可能促进血管生成，为肿瘤的生长提供营养支持。同时，ROS和RNS的积累也与细胞周期的紊乱和基因突变有关，这些突变可能成为癌变的起点。

### 抑制细胞凋亡的机制

细胞凋亡是机体清除异常细胞的一种重要机制，而在癌症的发生过程中，这种机制往往被抑制。牙周病原体通过多种方式干扰细胞凋亡，从而促进癌细胞的存活和增殖。例如，牙龈卟啉单胞菌的FimA和Mfa1能够通过不同的信号通路抑制细胞凋亡。FimA通过激活CXCR4信号通路，促进细胞增殖，而Mfa1则通过PI3K/AKT信号通路，增加磷酸化Akt1和Foxp3等抗凋亡蛋白的表达，同时减少促凋亡蛋白BIM的表达。这些变化不仅有助于癌细胞的存活，还可能削弱宿主的免疫防御能力。

核梭杆菌的FadA同样能够通过影响E-cadherin/B-catenin信号通路，促进细胞的存活和增殖。FadA能够结合E-cadherin，从而激活SNAI1，进一步诱导EMT，使癌细胞获得迁移和侵袭的能力。此外，FadA还能够通过甲基化CDKN2A（一种抑癌基因），影响细胞周期调控，促进癌细胞的增殖。

### 促进细胞增殖的机制

在正常组织中，细胞增殖受到严格的调控，而在癌症发生过程中，这种调控被打破，导致细胞无序增殖。牙周病原体通过多种方式影响细胞周期的调控，从而促进细胞的增殖。例如，牙龈卟啉单胞菌的FimA能够通过激活cyclins和PI3K信号通路，增加细胞周期蛋白的表达，进而推动细胞进入分裂阶段。这种细胞周期的紊乱可能导致细胞增殖失控，最终形成肿瘤。

同时，牙周病原体还能够通过激活β-catenin信号通路，促进细胞的增殖。核梭杆菌的LPS能够通过IL-6/STAT3信号通路，增强Wnt信号的活性，从而促进细胞的增殖和侵袭。此外，一些研究还发现，这些细菌的蛋白组能够影响细胞内的代谢过程，例如通过增加细胞内的ATP水平，促进细胞的代谢活动，进而支持细胞的快速增殖。

### 促进细胞侵袭的机制

细胞侵袭是癌症转移的重要步骤，而牙周病原体在这一过程中扮演了关键角色。它们通过激活EMT，使癌细胞获得迁移和侵袭的能力。例如，牙龈卟啉单胞菌的LPS能够通过ERK1/2/Ets1和p38/Hsp27信号通路，促进MMP-9的表达，从而破坏细胞外基质，使癌细胞更容易迁移。此外，牙龈卟啉单胞菌的gingipain也能够通过PAR/NFκB信号通路，激活MMP-9，促进癌细胞的侵袭。

核梭杆菌的LPS则能够通过p38/Hsp27信号通路，增加MMP-13的表达，进一步促进癌细胞的侵袭。与此同时，核梭杆菌的FadA能够通过调控lncRNA，激活MIR4435-2HG/miR-296-5p/Akt2/SNAI1信号通路，从而促进EMT的发生。这种机制不仅在口腔癌中被观察到，也在其他类型的癌症中有所体现，如结直肠癌。

齿垢螺旋体的CTLP则能够通过激活MMP-8和MMP-9，促进细胞外基质的降解，从而为癌细胞的侵袭提供条件。此外，CTLP还能通过增加c-Myc的表达，进一步增强细胞的增殖和侵袭能力。这些蛋白酶的活性与肿瘤的侵袭深度和大小密切相关，表明它们在癌细胞的转移过程中起着重要作用。

### 免疫逃逸与癌症发展的关系

牙周病原体不仅通过直接的分子机制促进癌症的发展，还能够通过干扰宿主的免疫系统，帮助癌细胞逃逸免疫监视。例如，牙龈卟啉单胞菌能够诱导癌细胞表达B7-H1和B7-DC等免疫调节蛋白，从而抑制效应T细胞的功能，减少对癌细胞的攻击。此外，牙龈卟啉单胞菌还能通过分泌NDK，降低ATP水平，从而抑制P2×7受体的激活，减少宿主细胞的凋亡，进一步促进癌细胞的存活。

核梭杆菌的FadA能够通过甲基化CDKN2A，抑制细胞周期调控，使癌细胞更容易增殖。此外，FadA还能通过激活STAT3信号通路，促进细胞的增殖和侵袭。齿垢螺旋体的CTLP则能够通过增加c-Myc的表达，进一步增强癌细胞的侵袭能力。这些机制表明，牙周病原体不仅在直接促进癌变方面起作用，还能够通过干扰宿主的免疫反应，为癌细胞的存活和扩散创造有利条件。

### 未来研究方向

尽管已有大量研究揭示了牙周病原体与口腔癌之间的关系，但许多问题仍然未解。例如，具体是哪些细菌蛋白在癌变过程中起主导作用，以及这些蛋白如何相互作用，形成复杂的网络，仍然需要进一步探索。此外，如何通过干预这些细菌蛋白或其下游信号通路，来预防和治疗口腔癌，也是一个值得深入研究的方向。

从临床角度来看，这些细菌蛋白可能成为早期诊断和预后评估的生物标志物。通过检测这些蛋白的表达水平，可以更早地发现口腔癌的迹象，提高诊断的准确性。同时，针对这些细菌蛋白的治疗策略，如开发特异性抑制剂或疫苗，可能为口腔癌的治疗提供新的思路。

未来的研究还应关注口腔微生物群的整体作用。虽然一些细菌蛋白已被确认与口腔癌相关，但微生物群的组成变化，如某些有益菌的减少或有害菌的增加，可能对癌变过程产生重要影响。因此，研究健康相关微生物的作用，如链球菌（Streptococcus spp.）和放线菌（Actinomyces spp.），以及病毒和真菌的影响，将有助于更全面地理解口腔癌的发生机制。

此外，整合蛋白组学与其他组学方法，如基因组学、转录组学和代谢组学，可以更全面地揭示宿主与微生物之间的相互作用。这种多维度的研究方法不仅有助于发现新的生物标志物，还能为开发更有效的治疗策略提供理论依据。

总之，牙周病原体在口腔癌的发生和发展中起着重要作用。通过深入了解这些细菌的蛋白组及其与宿主细胞的相互作用，可以为预防和治疗口腔癌提供新的视角和方法。未来的研究应继续探索这些细菌蛋白的具体作用机制，并结合多组学技术，全面揭示口腔微生物与癌症之间的复杂关系。