SARM1 缺乏通过 JNK/STING/TBK1 信号通路促进抑郁样行为和神经炎症

《International Immunopharmacology》：SARM1 deficiency promotes depressive-like behavior and neuroinflammation through JNK/STING/TBK1 signaling

SARM1缺乏导致小鼠抑郁样行为及突触损伤，通过激活JNK/p38和cGAS-STING-TBK1炎症通路，抑制JNK可缓解症状并调节相关通路。

　　神经炎症与抑郁症之间的关系近年来引起了广泛关注。抑郁症是一种复杂的心理疾病，其特征包括持续的情绪低落、兴趣丧失以及认知功能障碍。越来越多的研究表明，大脑中的炎症反应在抑郁症的发生和发展中起着关键作用。炎症过程不仅影响神经元的功能，还可能通过破坏神经递质系统和突触结构，导致情绪和认知方面的异常。因此，探索如何调控这些炎症通路，成为治疗抑郁症的一个重要方向。

在这一背景下，SARM1（Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1）作为一种具有双重功能的酶，引起了科学家们的特别关注。SARM1不仅参与免疫反应，还在神经退行性病变中起着重要作用。其NAD+水解酶活性使得SARM1在细胞应激和损伤的条件下能够消耗NAD+，从而引发能量耗竭，最终导致轴突退化和神经元死亡。这一过程被称为Wallerian退化，是许多神经退行性疾病和周围神经病变的标志性现象。然而，SARM1在抑郁症相关神经炎症中的具体作用仍不清楚。因此，本研究旨在探讨SARM1缺失与抑郁样症状之间的关联，并揭示其背后的炎症机制。

研究采用SARM1基因敲除（KO）小鼠作为模型，发现SARM1缺失会导致抑郁样行为的出现，包括快感缺失（anhedonia）和行为绝望（behavioral despair）。此外，SARM1 KO小鼠表现出选择性突触损伤，其海马组织中的PSD95和成熟BDNF水平显著下降。与此同时，这些小鼠的海马组织中显示出JNK、ERK、p38和NF-κB的磷酸化水平升高，NLRP3和HO-1的表达也增加，而SOD2的水平则降低。更为重要的是，cGAS-STING-TBK1信号通路在海马中被显著激活。类似的炎症变化和cGAS-STING-TBK1通路的上调也在SARM1基因敲低的HT22细胞和初级神经元中被观察到。

为了进一步验证这些发现，研究者对SARM1基因敲除小鼠进行了SP600125治疗。SP600125是一种JNK1抑制剂，结果显示，这种药物能够显著改善抑郁样行为，减少海马组织中的活性氧（ROS）和IL-1β水平，同时抑制p-p38、p-NF-κB和NLRP3的表达。令人意外的是，SP600125还导致了p-STING和p-TBK1的下调，并提高了PSD95的表达水平。这表明，SARM1缺失可能通过调控JNK/STING/TBK1信号通路，引发神经炎症和抑郁样症状，从而影响突触功能和神经元的存活。

此外，研究者还发现，使用JNK1抑制剂SP600125对SARM1基因敲除小鼠进行治疗，能够有效缓解抑郁样行为，同时降低海马组织中的ROS和IL-1β水平，抑制p-p38、p-NF-κB和NLRP3的表达，并意外地下调p-STING和p-TBK1的水平，同时改善PSD95的表达。这些结果进一步支持了SARM1缺失可能通过炎症通路引发抑郁样症状和突触损伤的假设。

SARM1在免疫和神经退行性病变中的双重作用，使其成为一种潜在的治疗靶点。其作为TIR结构域含有的适配蛋白，在先天免疫中参与TLR信号传导，通过调控下游信号通路如NF-κB和干扰素调节因子（IRFs），影响促炎细胞因子和I型干扰素的产生。同时，SARM1在神经系统中作为轴突退化的关键介质，其NAD+水解酶活性在损伤或应激条件下会消耗NAD+，从而导致能量耗竭，进而引发轴突退化和神经元死亡。这一双重作用表明，SARM1可能在神经炎症和神经退行性病变之间起到桥梁作用，从而成为治疗相关疾病的潜在目标。

本研究的发现不仅揭示了SARM1缺失与抑郁样行为之间的联系，还提供了关于神经炎症和抑郁症之间复杂相互作用的深入见解。通过分析SARM1 KO小鼠和基因敲低的HT22细胞及初级神经元，研究者发现这些模型中存在显著的炎症变化和cGAS-STING-TBK1通路的激活。这些结果提示，JNK/STING/TBK1信号通路的失调可能是SARM1缺失导致抑郁样症状和突触损伤的重要机制。进一步地，通过药物干预JNK1，能够有效逆转这些变化，表明调控这些通路可能成为治疗抑郁症的新策略。

综上所述，本研究提供了有力的证据，表明SARM1缺失会导致抑郁样行为和选择性突触损伤，这些变化伴随着强烈的神经炎症反应，包括JNK/p38信号通路的激活和cGAS-STING-TBK1通路的上调。通过药物干预JNK1，能够有效缓解这些行为和分子层面的变化，包括减少炎症信号、降低氧化应激和改善突触功能。这些发现不仅有助于理解SARM1在神经炎症和抑郁症中的作用，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。