乌干达基于度鲁特韦的抗病毒治疗方案中获得性HIV耐药性的出现：2023年全国实验室监测研究

《Open Forum Infectious Diseases》：Emergence of acquired HIV drug resistance among individuals receiving dolutegravir-based antiretroviral therapy in Uganda: A national laboratory-based survey 2023

本刊推荐：为解决度鲁特韦(DBRs)广泛使用后获得性HIV耐药性(HIVDR)的演变趋势问题，研究人员在乌干达开展了全国性实验室监测研究。结果显示，在接受DBRs≥9个月且病毒未抑制(≥1,000 copies/mL)的个体中，DTG耐药率从2022年的6.6%(儿童)/4.4%(成人)上升至2023年的10.1%/8.6%。该研究强调了加强依从性支持和早期识别HIVDR风险人群的重要性，为ART项目优化提供了关键证据。

　　

当全球艾滋病防治进入"95-95-95"目标冲刺阶段，度鲁特韦(Dolutegravir, DTG)作为第二代整合酶链转移抑制剂(INSTI)以其强效、安全性和高耐药屏障成为抗病毒治疗(ART)的基石药物。然而，随着DTG在全球范围内快速推广，一个关键问题逐渐浮现：在真实世界治疗环境中，DTG的耐药屏障是否如临床试验所示那样坚不可摧？

乌干达作为非洲最早推广DTG的国家之一，截至2023年3月已有97%的ART接受者（约132万人）使用DTG方案，病毒抑制率(VLS)超过90%。在这一背景下，由乌干达病毒研究所(UVRI)和美国疾控中心(CDC)联合团队开展的全国性监测研究揭示了令人警惕的趋势：在接受DTG治疗≥9个月且病毒未抑制(VNS)的个体中，DTG耐药率呈现明显上升态势。

这项发表在《Open Forum Infectious Diseases》的研究采用了周期性获得性HIV耐药性(CADRE)监测方法，对2023年4-7月期间收集的857份病毒未抑制标本（400份儿童，457份成人）进行基因分型分析。研究人员通过Sanger测序技术靶向HIV-1 pol基因的整合酶、蛋白酶和逆转录酶区域，利用斯坦福HIVDR数据库进行耐药突变分析，并采用加权统计方法计算耐药率。

主要技术方法包括：1）全国代表性横断面调查设计，从中央公共卫生实验室(CPHL)随机选择标本；2）基于ThermoFisher HIV-1基因分型试剂盒的整合酶/蛋白酶/逆转录酶区域扩增和测序；3）斯坦福HIVDR数据库(version 9.5.1)进行耐药突变鉴定；4）加权统计方法调整选择偏倚和扩增失败率。

研究结果

HIV耐药性流行情况

在成功进行整合酶区域基因分型的559份标本中，主要INSTI耐药突变(DRM)检出率为10.6%，其中儿童为13.9%，成人为8.0%。加权分析显示，DTG特异性主要DRM的患病率在儿童中达10.1%(95% CI: 6.4-13.9%)，成人为8.6%(95% CI: 3.9-13.3%)，显著高于2022年第一轮监测的6.6%和4.4%。

INSTI耐药突变特征

研究共鉴定出59例携带主要INSTI DRM的个体，其中42.4%为单突变，37.3%携带三个突变。最常见的突变位点包括E138(n=31)、R263(n=16)和G118(n=16)。值得注意的是，G118R突变与DTG敏感性显著降低相关，在2.9%的参与者中被检出。儿童群体表现出更复杂的突变模式，携带多个DRM的比例高于成人。

度鲁特韦耐药水平

耐药水平分析显示，89.4%的参与者对DTG保持完全敏感，但5.7%出现高水平耐药，3.0%为中等水平耐药。与2022年相比，DTG敏感性从96.5%下降至89.4%，所有INSTI药物的敏感性均呈现下降趋势。

多药耐药模式

在49例具有中高水平DTG耐药的个体中，67.3%同时存在NRTI高水平耐药，65.3%伴有NNRTI高水平耐药。尤为值得关注的是，研究发现了3例儿童携带四类药物（PI、NRTI、NNRTI、INSTI）的主要DRM，这些儿童均使用ABC+3TC+DTG一线方案，提示存在严重的治疗选择受限情况。

讨论与意义

本研究首次在乌干达全国范围内系统揭示了DTG耐药性的真实演变趋势。尽管大多数(89.1%)接受DTG治疗的HIV感染者仍保持病毒抑制，但耐药率的上升趋势值得高度警惕，特别是在治疗经验丰富的个体中，DTG耐药率高达11.5%，显著高于初治患者的4.5%。

研究发现强调了既往ART暴露在DTG耐药形成中的关键作用。94.9%的DTG耐药个体有既往治疗史，提示存档耐药可能在功能性单药治疗情况下被激活。高频率的M184V突变共存现象也引发了对DTG+3TC双药方案在特定人群中使用安全性的思考。

从公共卫生角度看，本研究为乌干达及类似环境下的ART规划提供了重要启示：首先，需要加强病毒载量(VL)监测和依从性支持，确保早期识别治疗失败；其次，对于确认耐药的患者，应及时转换至含蛋白酶抑制剂(PI)的方案；最后，亟需开发新型治疗策略，如第三代INSTI、HIV-1衣壳抑制剂(lenacapavir)和广谱中和抗体(bNAbs)，特别是针对已出现多药耐药的儿童患者。

研究的局限性包括DBS标本扩增成功率较低(26.4%)可能引入偏倚，以及部分患者治疗史信息不全影响深入分析。然而，通过倾向评分加权等方法，研究团队最大程度降低了这些限制对结果的影响。

这项监测数据不仅为乌干达制定《2023-2027国家HIV战略计划》提供了实证基础，也为全球DTG耐药监测建立了方法学范式。随着DTG使用时间的延长，持续监测耐药演变趋势，结合人工智能预测模型优化个体化治疗，将是维持ART项目长期成功的关键。