两条导管，一种药物——派姆单抗引起的胰腺损伤，表现为“双导管征”

《ACG Case Reports Journal》：Two Ducts, One Drug—Pembrolizumab-Induced Pancreatic Injury Manifesting as Double-Duct Sign

免疫检查点抑制剂（ICIs）导致的双管征象胰腺损伤病例及内镜治疗成功。患者使用帕博利珠单抗后出现胰管和胆总管同步扩张的“双管”影像学特征，经ERCP置入支架后症状显著改善，提示内镜治疗对ICIs相关性胰腺胆管损伤有效。

　　免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）是一种广泛应用于多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗手段。这类药物通过调节免疫系统的反应，增强T细胞对癌细胞的攻击能力，从而实现抗肿瘤效果。然而，尽管ICIs在癌症治疗中表现出显著的疗效，它们也可能引发一系列免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs），其中包括罕见但具有临床意义的胰腺损伤（ICI-induced pancreatic injury, ICI-PI）。本文将介绍一个罕见的ICI-PI病例，该病例由帕博利珠单抗（pembrolizumab）引起，表现出胰腺和胆总管同时扩张的“双管征”（double-duct sign），这一影像学表现通常与恶性肿瘤相关，但在此病例中并未发现癌细胞，而是由ICI-PI导致。该病例的成功治疗通过内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）和塑料支架置入实现，展示了内镜治疗在管理ICI-PI中的潜在价值。

在本病例中，患者是一位72岁的女性，曾于9年前接受子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及辅助化疗治疗子宫内膜腺癌，一年前被诊断为IIIa期肾细胞癌，并接受了左侧根治性肾切除术，随后进行帕博利珠单抗治疗，剂量为每3周200毫克。治疗过程中，患者对药物耐受良好，仅出现轻微副作用，且肾、肝和甲状腺功能检查均正常。然而，在完成第17次也是最后一次帕博利珠单抗治疗后，患者开始出现上腹部和右上腹疼痛，伴有恶心和呕吐，症状逐渐加重。她否认发热、寒战、腹泻等其他症状，生命体征稳定，无发热表现。体格检查发现上腹部压痛，但无黄疸。实验室检查显示血清脂肪酶升高至354 U/L，碱性磷酸酶轻度升高至109 U/L，白细胞计数正常（7.46 × 103/μL），胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平均在正常范围内。

腹部磁共振成像（MRI）检查发现胰腺导管（pancreatic duct, PD）有边界性扩张，胆总管（common bile duct, CBD）扩张至9毫米，两者均在胰头处突然终止，符合“双管征”的影像学特征。此外，胰腺颈部、体部和尾部出现轻度萎缩，但无急性胰腺炎的迹象。随后，患者接受了内镜超声（endoscopic ultrasound, EUS）和ERCP检查，进一步确认了上述发现。EUS显示胰头处胰腺导管狭窄，伴有轻度上游扩张；胆总管在胰腺内段也出现狭窄，同时有轻度上游扩张。胰腺实质在体部和尾部呈萎缩状态。ERCP结果与EUS一致，且通过胆总管下段的刷片检查获取了细胞学样本。放置了5Fr × 9 cm的塑料支架于胰腺的前部导管，以及10Fr × 7 cm的塑料支架于胆总管。患者手术耐受良好，术后无并发症。细胞学检查结果显示为良性外观的腺上皮细胞簇，未发现恶性细胞。

患者否认有酒精摄入、吸烟史或家族中胰腺或自身免疫性疾病的病史。为了排除其他可能导致胰腺异常的潜在原因，进行了广泛的检查，但结果均为阴性。这进一步支持了ICI-PI的诊断，并促使医生停用帕博利珠单抗。在内镜治疗后，患者的症状显著改善，因此决定不使用糖皮质激素治疗。两个月后，患者再次接受ERCP以移除支架，结果显示胰腺导管和胆总管的狭窄已明显缓解，与之前的影像学表现相比有显著改善。

该病例的临床表现具有一定的特殊性，因为“双管征”通常与胰腺头部肿瘤相关，而在此病例中，患者并未出现肿瘤迹象，而是由于ICI-PI引起的导管扩张。这一现象提示我们，虽然“双管征”在影像学上可能指向恶性疾病，但在某些情况下，它也可能由其他免疫相关机制引起。此外，患者的细胞学检查结果为良性，进一步排除了肿瘤的可能性，这在临床上具有重要意义。

在讨论ICI-PI的机制时，我们了解到帕博利珠单抗通过靶向PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）来解除T细胞的抑制，从而增强免疫系统的反应。这种增强的免疫反应在对抗肿瘤的同时，也可能导致多个器官的炎症损伤，其中包括胰腺。ICI-PI的病理特征与经典自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）不同，其主要表现为胰腺的萎缩性改变，而非典型的炎症性病变。此外，ICI-PI更常见于靶向CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）的免疫检查点药物，且在联合治疗方案中风险更高。

在病理机制方面，有研究提出，ICI-PI可能与中性粒细胞和CD8? T细胞为主的浸润有关，这些细胞可导致胰腺腺泡细胞萎缩和腺泡-导管上皮化生，同时保留胰腺的叶状结构。此外，有报告指出，帕博利珠单抗治疗期间，胰腺导管内可见中性粒细胞浸润。另一方面，由ICI引起的胆管炎可能与胆管周围淋巴细胞浸润和纤维化有关。这些病理变化表明，ICIs可能同时影响胰腺导管和胆总管，这在本病例中得到了体现。

在临床表现方面，ICI-PI的症状具有很大的变异性，从无症状的胰腺酶升高到偶然发现的胰腺炎影像学表现，甚至严重的疼痛性胰腺炎。最常见的症状包括上腹部疼痛（39%）、恶心和呕吐（28%）、发热（9%），但多数患者表现为无症状状态。影像学检查可能显示急性胰腺炎的特征，如胰腺段性低增强和胰周脂肪浸润。同时，慢性损伤的迹象可能包括胰腺体积减少和胰腺/脾脏的衰减比值增加。这些表现与本病例中的影像学和内镜结果一致，即胰腺导管和胆总管的扩张，以及胰腺实质的萎缩。

然而，本病例中出现的“双管征”、胰腺和胆总管的扩张以及良性细胞学结果在临床上较为罕见。通常，“双管征”是由于胰腺头部肿瘤引起的，但也可能由良性原因导致，如慢性胰腺炎、胆结石、胰腺囊肿、解剖变异或胆胰共同通道纤维性狭窄。本病例中患者无黄疸，这使得良性病因的可能性更大。然而，目前尚无相关文献报道由ICI-PI引起的“双管征”。

在诊断方面，ICI-PI的诊断通常需要满足时间相关性，即在开始使用ICIs后出现症状，并排除其他可能的病因，如酒精摄入、高甘油三酯血症、胆道疾病、自身免疫性胰腺炎（AIP）、胰腺囊性病变或肿瘤。因此，对于出现类似“双管征”或胰腺导管扩张的患者，应考虑是否使用过ICIs，并进行全面评估。

在治疗方面，ICI-PI的管理主要依赖于支持性治疗，包括静脉输液、疼痛控制和停用ICIs。对于中度胰腺损伤，可能采用4–6周的糖皮质激素逐渐减量，随后可能恢复ICIs的使用。而在严重病例中，应永久停用ICIs。然而，有研究指出，糖皮质激素在预防ICI-PI的长期不良反应或改善患者生存率方面并未显示出显著益处。本病例中的患者在未使用糖皮质激素的情况下取得了良好的临床反应，这表明在某些情况下，免疫抑制药物并非必需，且内镜治疗可能在管理这类病例中发挥关键作用。

此外，本病例强调了在临床实践中对罕见免疫相关不良反应的识别和管理的重要性。虽然“双管征”通常与恶性肿瘤相关，但在某些情况下，它可能由其他因素引起，如免疫检查点抑制剂的使用。因此，对于出现类似影像学表现的患者，应进行全面的病因排查，并根据病情的严重程度决定是否停用ICIs或进行内镜治疗。同时，本病例也提示我们需要进一步研究糖皮质激素和免疫抑制药物在ICI-PI管理中的作用，以更好地指导临床决策。

在总结本病例时，我们发现，尽管ICI-PI是一种罕见的不良反应，但在实际临床工作中，仍需保持高度警惕。通过影像学和内镜检查，可以明确导管解剖结构并获取细胞学样本，从而进行更全面的评估，避免不必要的侵入性手术。此外，本病例中的患者在停用ICIs并接受内镜治疗后，症状迅速缓解，表明内镜治疗在某些情况下可能是有效的治疗手段。这一经验对于其他类似病例的处理具有参考价值，同时也为未来的研究提供了新的方向。

在研究方法上，本病例采用的是回顾性分析，通过收集患者的历史资料、影像学和内镜检查结果，以及实验室数据，综合评估其病情。同时，通过文献回顾，我们了解到目前关于ICI-PI的研究仍较为有限，尤其是在影像学表现和治疗方法方面。因此，本病例的报告不仅为临床医生提供了新的病例资料，也为进一步研究ICIs对胰腺的影响提供了宝贵的参考。

在患者管理方面，本病例中并未使用糖皮质激素，而是通过停用ICIs和内镜治疗实现了症状的缓解。这一做法表明，在某些情况下，免疫抑制药物可能不是必要的，且内镜治疗可以作为有效的替代方案。这为临床医生在处理类似病例时提供了新的思路，尤其是在面对罕见或非典型表现时。

在讨论的最后，我们强调了进一步研究的重要性。尽管本病例中的患者在未使用糖皮质激素的情况下取得了良好的疗效，但仍有大量未知领域需要探索。例如，糖皮质激素在预防长期不良反应中的作用、免疫抑制药物的使用指征、以及内镜治疗在不同病情下的适用性等。这些研究不仅可以帮助我们更好地理解ICI-PI的病理机制，还可以为患者提供更精准的治疗方案。

此外，本病例还突出了多学科协作的重要性。在诊断和治疗过程中，需要结合影像学、内镜检查、实验室检测以及患者的病史进行全面评估。同时，治疗方案的制定也需要考虑患者的整体状况，包括是否有其他合并症或药物使用史。因此，对于出现类似“双管征”或胰腺导管扩张的患者，应由消化内科、肿瘤科、放射科和病理科等多学科团队共同参与，以确保准确诊断和有效治疗。

最后，我们希望本病例能够引起更多临床医生对免疫检查点抑制剂相关不良反应的关注，尤其是在胰腺方面的表现。同时，也希望进一步的研究能够揭示这些不良反应的更多细节，包括其发生机制、临床表现、诊断方法和治疗方法。只有通过不断积累临床经验并结合科学研究，我们才能更好地应对这些挑战，为患者提供更安全、有效的治疗方案。