利用少量起始材料进行的高深度泛素组学研究揭示了泛素化FASN的失调，该蛋白是代谢性脂肪肝病（MAFLD）发病机制中的关键调控因子

《Analytical Chemistry》：Deep-Coverage Ubiquitylomics with Low Starting Materials Reveals Dysregulation of Ubiquitinated FASN as a Key Regulator of MAFLD Pathogenesis

MAFLD研究采用微流控高通量泛素组学策略，鉴定7384个泛素化肽并揭示FASN蛋白泛素化调控机制，发现其K967位点的异常泛素化导致蛋白积累，为靶向治疗提供新思路。

　　

代谢相关性脂肪肝病（MAFLD）以肝脏脂质沉积过多为特征，对全球健康构成威胁，增加了严重肝并发症的风险。在此研究中，我们优化了一种基于微尺度泛素组学的方法（简称FIT-MUbi），该方法仅需不到10毫克的肝组织样本，并检测到7384种被泛素化的肽，从而揭示了MAFLD模型中的泛素化调控网络异常。通过生物信息学分析发现，被泛素化的蛋白质在脂质代谢过程中显著富集，尤其是在脂肪酸代谢途径中。与单纯的全球蛋白质组学分析相比，这种泛素组学方法更能准确反映MAFLD模型中脂质代谢紊乱的典型特征。蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸代谢的关键调节因子，其蛋白质水平及泛素化程度在质谱数据中得到证实，Western blot分析也进一步验证了这一结果。值得注意的是，FASN蛋白的PKS/mFAS结构域具有较高的泛素化密度（55.6%），而整个FASN蛋白的泛素化密度仅为28%；其酮基合成酶家族3（KS3）结构域的泛素化密度更低，仅为25%。我们发现K967位点是调控FASN稳定性和活性的关键位点，提示泛素化信号异常可能驱动其异常积累。本研究探索了微尺度泛素组学在MAFLD研究中的应用，揭示了泛素化依赖的蛋白质稳态作为新的调控机制。这些发现为开发针对MAFLD进展的诊断和治疗方法提供了机制上的启示。