利用CMC-MD策略揭示和区分MrgprX2受体上激动剂/拮抗剂的结合位点

《Analytical Chemistry》：Revealing and Distinguishing the Binding Sites of Agonists/Antagonists on the MrgprX2 by CMC-MD Strategy

本研究采用细胞膜色谱结合分子动力学模拟，揭示MrgprX2受体上激动剂与拮抗剂存在非竞争性结合位点。拮抗剂主要与跨膜域2和7结合，激动剂偏好跨膜域6及胞外环3，钙成像证实拮抗剂通过非竞争性结合抑制激活。成果为靶向药物设计提供理论依据。

　　

配体-受体相互作用在药理学中至关重要。与Mas相关的G蛋白偶联受体X2（MrgprX2）已成为治疗伪过敏反应的有希望的目标。因此，研究MrgprX2的配体对于早期预警药物过敏以及发现该受体的激动剂和拮抗剂具有重大潜力。目前，尚未有专门针对MrgprX2的拮抗剂被广泛商业化。因此，识别和表征这些拮抗剂的结合位点具有重要意义。值得注意的是，激动剂和拮抗剂是否争夺相同的结合位点长期以来一直备受研究人员的关注。在这项研究中，采用了一种结合细胞膜色谱（CMC）和分子动力学（MD）模拟的方法，以精确定位并系统地探索激动剂和拮抗剂在MrgprX2上的结合位点。结果表明，激动剂和拮抗剂并不竞争相同的结合位点。具体来说，拮抗剂主要与跨膜结构域2（TM2）和跨膜结构域7（TM7）中的氨基酸残基相互作用，而激动剂则更倾向于与跨膜结构域6（TM6）和胞外环3（ECL3）中的残基形成有利相互作用。钙成像结果证实，拮抗剂通过非竞争性结合MrgprX2来抑制肥大细胞的活化，从而抑制由激动剂引起的钙流入，这进一步阐明了激动剂和拮抗剂的不同结合行为。这些发现为开发针对MrgprX2的化合物提供了见解，并为未来设计拮抗剂奠定了理论基础。