在环境相关浓度下，聚苯乙烯纳米塑料通过依赖CDK4/6的信号通路促进卵巢癌的进展

《Environment & Health》：Polystyrene Nanoplastics at an Environmentally Relevant Concentration Promote Ovarian Cancer Progression via CDK4/6-Dependent Signaling

研究显示低剂量PS-NPs通过激活CDK4/6通路促进卵巢癌细胞增殖，并在小鼠模型中得到验证，Palbociclib可逆转此效应，提示纳米塑料环境暴露可能增加卵巢癌风险。

　　纳米塑料（NPs）作为一种新兴的全球性污染物，其对人类健康的潜在危害引起了广泛关注。这类污染物主要来源于塑料材料在自然环境中的降解，如紫外线照射和风化作用，逐渐形成微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）。微塑料的粒径通常小于5毫米，而纳米塑料则更小，粒径小于1000纳米。由于其极小的尺寸和较大的表面积，纳米塑料能够穿透细胞膜，进入淋巴系统和血液循环，这使其在生物体内可能具有更强的毒性潜力。然而，尽管已有大量关于微塑料毒性的研究，对于纳米塑料对健康的影响，尤其是其在肿瘤发展中的作用，目前的研究仍较为有限。

在人类日常生活中，塑料制品广泛使用，如婴儿奶瓶、塑料茶包和外卖包装等，这些物品在使用过程中可能释放出纳米塑料。人们通常通过食物和水摄入，以及直接吸入空气中的纳米塑料颗粒而暴露于其中。研究估计，全球范围内，人类每周平均摄入0.1至5克的微塑料，而血液中检测到的PS-微塑料浓度为4.8微克/毫升，甚至更高。因此，可以推测，纳米塑料在人体内的暴露浓度可能达到数十微克每毫升的水平。然而，目前的研究尚未充分阐明这些暴露水平是否会影响肿瘤的发展。

本研究聚焦于纳米塑料对卵巢癌的影响。卵巢癌是女性生殖系统中三种主要恶性肿瘤之一，近年来其发病率保持稳定，但死亡率持续上升，成为妇科恶性肿瘤的主要致死原因之一。已有研究表明，塑料污染物的暴露可能与雌激素依赖性肿瘤的进展有关，如卵巢癌。尽管早期研究发现微塑料可能沉积在卵巢组织中，但针对纳米塑料与卵巢癌进展之间的关系，研究仍显不足。

为了探究纳米塑料是否能够促进卵巢癌的发展，本研究采用了一种综合方法，包括细胞实验和动物模型。首先，通过透射电子显微镜（TEM）、粒径分析、Zeta电位测定和傅里叶变换红外光谱（FTIR）对纳米塑料进行了表征，确认其为50纳米的聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs），并具有良好的分散性和稳定性。接着，利用共聚焦显微镜和TEM观察了卵巢癌细胞对PS-NPs的摄取情况，发现PS-NPs能够被细胞有效吸收，尤其在20微克/毫升的浓度下，这种摄取现象尤为明显。进一步的实验表明，这种摄取过程主要依赖于网格蛋白介导的内吞作用，而非其他类型的内吞途径。

在细胞层面，实验结果显示，PS-NPs能够以剂量依赖的方式促进卵巢癌细胞的增殖。通过EdU增殖实验和克隆形成实验，观察到在20微克/毫升的PS-NPs暴露下，细胞增殖能力显著增强。此外，RNA测序和基因本体（GO）分析揭示了PS-NPs暴露后，与细胞周期相关的基因表达发生了显著变化，特别是CDK4/6及其相关蛋白的表达上调。CDK4/6是细胞周期调控中的关键因子，其异常激活通常与肿瘤的发生和发展有关。因此，研究进一步探讨了CDK4/6在PS-NPs诱导的卵巢癌细胞增殖中的作用。

为了验证CDK4/6在这一过程中的具体作用，研究引入了CDK4/6抑制剂Palbociclib。结果显示，Palbociclib能够有效逆转PS-NPs引起的卵巢癌细胞增殖现象，这在细胞实验和动物模型中均得到了验证。在动物实验中，建立了卵巢癌皮下肿瘤模型，发现暴露于PS-NPs的实验组小鼠的肿瘤重量和体积显著增加，而Palbociclib的使用则显著降低了这一效应。这些结果表明，PS-NPs的暴露可能通过激活CDK4/6通路促进卵巢癌的发展，而Palbociclib则可以作为潜在的干预手段。

此外，研究还发现，PS-NPs在小鼠的卵巢、肾脏、心脏和肺部等组织中沉积，这进一步支持了其在体内的分布和潜在的毒性作用。免疫组化分析显示，PS-NPs暴露后的肿瘤组织中Ki67、p-Rb、CDK4、CDK6和Cyclin D1等与细胞增殖相关的蛋白表达显著增加，而Palbociclib的使用则部分抑制了这些蛋白的表达。这些结果不仅揭示了纳米塑料对卵巢癌细胞增殖的促进作用，也为相关疾病的预防和治疗提供了新的视角。

本研究的意义在于，首次系统地探讨了在环境相关剂量下，纳米塑料是否能够通过CDK4/6通路促进卵巢癌的发展。这一发现不仅拓展了我们对纳米塑料毒性的理解，也为环境保护和健康风险评估提供了重要的科学依据。未来的研究应进一步关注纳米塑料在不同材料、尺寸和表面修饰下的毒性差异，以及其对长期低剂量暴露下女性肿瘤的影响。此外，研究还应探索纳米塑料在其他类型的肿瘤中的作用，以及其与其他环境污染物的相互作用机制，以全面评估其对健康的潜在风险。