通过综合计算方法揭示NLRP3的ATP依赖性激活机制

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Uncovering the ATP-Dependent Activation Mechanism of NLRP3 through Integrated Computational Approaches

NLRP3炎症小体激活机制研究中，通过整合NEB、MD和MSM计算模拟，揭示了ATP结合触发的级联构象变化及其稳态构象态的动态转变，为开发靶向NLRP3新型抑制剂提供了结构基础。

　　

作为NLRP3炎性体（inflammasome）的核心组成部分，模式识别受体NLRP3（一种含有核苷酸结合寡聚化结构域（NACHT）、富亮氨酸重复序列（LRR）和吡啉结构域（PYD）的蛋白质）在免疫反应中起着关键作用。其异常激活与多种炎症性疾病密切相关，因此成为极具价值的治疗靶点。在从非活性状态转变为活性状态的过程中，NLRP3会发生显著的构象变化，包括NACHT结构域的空间重排以及WHD–HD2–LRR模块约85.4°的旋转。这些复杂的构象变化虽然其分子机制尚未完全明了，但为开发NLRP3抑制剂带来了巨大挑战。本文综合运用了多种计算方法，包括Nudged Elastic Band（NEB）模拟、分子动力学（MD）模拟和马尔可夫状态模型（MSM），来研究NLRP3的激活过程。分析结果表明，ATP的结合会引发一系列构象变化，这些变化在整个NLRP3结构中传递，最终促使其发生构象转变。这一发现为理解NLRP3的激活机制奠定了基础。同时，研究还确定了五种代表性的亚稳态构象，其中包括三个关键中间体，这些构象为开发具有更高特异性和疗效的NLRP3调控抑制剂提供了结构依据。