发现并优化了一系列非核苷类2′-脱氧核苷5′-单磷酸糖苷酶（DNPH1）抑制剂

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery and Optimization of a Non-Nucleoside-Based Series of Inhibitors of 2′-Deoxynucleoside 5′-Monophosphate Glycosidase (DNPH1)

本研究通过X射线晶体结构导向药物设计优化非核苷类DNPH1抑制剂，发现化合物38对DNPH1抑制活性显著（pIC50 9.3），并在BRCA1突变SUM149PT细胞系中验证其体外药理作用。

　　

DNPH1是一种核苷酸池清洁剂，能够切割5-羟基甲基-2-脱氧尿苷-5-一磷酸（hmdUMP），从而阻止这种非天然核苷酸被纳入DNA中。最新研究发现，DNPH1的缺失可能会增强PARP抑制剂在缺乏同源重组修复（HRR）的癌症中的治疗效果。我们报道了一系列基于非核苷酸的DNPH1抑制剂的优化过程。从一种活性较低的化合物1（结合亲和力pIC₅₀为4.7）开始，通过DNPH1的X射线结构引导药物设计，我们发现化合物38是一种非常强效的DNPH1抑制剂（pIC₅₀为9.3）。化合物38在SUM149PT细胞系中能够与DNPH1结合（pIC₅₀为7.2）。利用这种化合物，我们进一步研究了其在BRCA1突变型SUM149PT细胞系中的体外药理学作用。