达帕格利氟嗪通过腺苷介导中性粒细胞调节机制减轻肾缺血/再灌注损伤：实时成像与代谢机制研究

《TRANSPLANTATION》：Adenosine-mediated Neutrophil Regulation by Dapagliflozin Attenuates Renal Ischemia/Reperfusion Injury: Real-time Imaging and Metabolic Insights

达格列净通过抑制中性粒细胞浸润和激活腺苷信号通路减轻非糖尿病小鼠缺血再灌注性急性肾损伤，伴随代谢重编程，为临床防治急性肾损伤提供新策略。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景

由缺血/再灌注损伤（IRI）引起的急性肾损伤仍然是一个重大的临床挑战，目前可用的治疗选择有限。本研究探讨了 dapagliflozin（一种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，SGLT2i）在非糖尿病小鼠中的肾脏保护机制，重点关注中性粒细胞的动态变化和腺苷信号通路。

方法

在双侧肾脏遭受再灌注损伤之前，非糖尿病小鼠接受了 dapagliflozin 的预处理。部分组同时接受了腺苷A2A受体拮抗剂的治疗。我们使用了新型的多光子活体成像技术，并结合全面的分子和代谢组学分析，来观察再灌注早期的中性粒细胞迁移情况。

结果

Dapagliflozin 显著减轻了肾功能障碍（P < 0.01）和组织损伤（P < 0.01）。实时成像显示，在再灌注早期，dapagliflozin 显著抑制了中性粒细胞向肾小球和肾小管周围毛细血管的浸润，而这种效应在同时使用A2A受体拮抗剂的情况下部分被逆转。分子分析表明，dapagliflozin 降低了基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）的表达和活性，并减少了内皮细胞黏附分子（如细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1）的水平。接受 dapagliflozin 治疗的小鼠肾脏中的腺苷水平显著升高，且该水平与 MMP-9 的活性呈负相关。代谢组学分析显示，dapagliflozin 引发了显著的代谢重编程，表现为糖酵解受到抑制、三羧酸循环活性增强以及腺苷通路相关成分的增加。

结论

Dapagliflozin 通过抑制中性粒细胞浸润和炎症激活来保护肾脏免受 IRI 的损害。这种新的机制涉及代谢重编程和腺苷信号通路的增强，扩展了我们对钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂多效性的认识，表明其在预防高风险临床环境（包括肾移植）中的急性肾损伤方面具有潜在的治疗应用价值。

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通俗语言总结这项研究探讨了 dapagliflozin（一种通常用于治疗糖尿病的药物）如何保护非糖尿病小鼠的肾脏免受血流减少及随后再灌注造成的损伤。研究发现，dapagliflozin 通过限制中性粒细胞（一种免疫细胞）进入肾脏来减轻肾脏损伤。这种效果与腺苷水平的升高有关，腺苷水平的升高有助于减轻炎症。研究还表明，dapagliflozin 改变了肾脏的代谢过程，抑制了糖酵解并增强了三羧酸循环的活性，同时增加了腺苷通路相关成分的含量。这些发现表明，dapagliflozin 可以通过其常规的血糖控制作用之外的机制来预防急性肾损伤，尤其是在肾移植等情况下。

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