地诺单抗与唑来膦酸在原发性胆汁性胆管炎患者中的骨质疏松症治疗效果比较（DELTA研究）：一项多中心、非劣效性随机试验

《Hepatology Communications》：Denosumab versus zoledronic acid for osteoporosis treatment in patients with primary biliary cholangitis (the DELTA Study): A multicenter, non-inferiority randomized trial

腰椎骨密度增加7.5%的骨疏蛋白在原发性胆汁性胆管炎相关骨质疏松治疗中非劣于 zoledronic acid（6.4%），且安全性更优（14.3% vs 50.0%）。

　　这项研究探讨了两种药物——地诺单抗（Denosumab）和唑来膦酸（Zoledronic Acid, ZOL）在治疗原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）患者骨质疏松症中的效果与安全性。PBC是一种自身免疫性的胆汁淤积性疾病，主要影响中年女性，其特点是胆管的进行性破坏，可能导致肝纤维化和肝功能衰竭。除了瘙痒和疲劳等典型症状外，骨质疏松症也是PBC患者常见的并发症之一。骨质疏松症不仅会增加骨折风险，还可能影响患者的生活质量，甚至对生存率产生负面影响。

在PBC患者的骨代谢过程中，脂肪溶性维生素吸收不良以及胆汁淤积对骨骼的直接作用是导致骨代谢异常的重要因素。因此，针对PBC患者骨质疏松症的治疗具有重要意义。尽管双膦酸盐类药物在治疗骨质疏松症方面已被广泛使用，并且显示出良好的疗效，但它们在某些特定人群中可能存在限制，例如严重肾功能不全或低钙血症的患者。此外，双膦酸盐可能引发一些不良反应，如食管损伤和颌骨坏死等。

地诺单抗是一种人源性单克隆抗体，能够抑制RANKL（核因子κB受体活化因子配体），而RANKL是骨吸收过程中骨吸收细胞（骨吸收细胞）形成和激活的关键因子。通过阻断RANKL与RANK的结合，地诺单抗可以有效抑制骨吸收，从而提高骨密度并降低骨折风险。近年来，地诺单抗在治疗慢性肾病患者骨质疏松症方面的应用也显示出其良好的安全性和有效性，这使其成为治疗PBC相关骨质疏松症的潜在候选药物之一。

本研究旨在比较地诺单抗和唑来膦酸在PBC患者骨质疏松症治疗中的效果与安全性。研究对象为日本的PBC患者，研究设计为多中心、随机、开放标签、平行组试验。纳入标准包括：确诊为PBC的患者，符合世界卫生组织（WHO）骨质疏松症的诊断标准（T值≤-2.5），年龄在20至89岁之间，且未接受过任何抗骨质疏松治疗。排除标准则包括低钙血症、严重肾功能障碍、使用过糖皮质激素或需要口腔治疗的患者。

研究将患者按1:1的比例随机分配到地诺单抗组（每6个月皮下注射60mg）和唑来膦酸组（每年静脉注射5mg）。研究期间，所有患者均接受每日0.75μg的依地酸钙（Eldecalcitol）治疗。研究通过双能X线吸收法（DXA）在基线、6个月和12个月时评估了腰椎和髋部的骨密度变化，并记录了治疗期间的不良事件。不良事件的严重程度依据5.0版的常见不良事件术语标准（CTCAE）进行评估。

结果显示，在47名入组患者中，有41人完成了研究，其中地诺单抗组21人，唑来膦酸组20人。在12个月时，腰椎骨密度在地诺单抗组增加了7.5%，而在唑来膦酸组增加了6.4%。这一结果表明，地诺单抗在腰椎骨密度的改善方面与唑来膦酸具有非劣效性。然而，对于髋部骨密度的改善，地诺单抗组增加了5.0%，而唑来膦酸组仅增加了2.6%，尽管地诺单抗在髋部的改善幅度更大，但这一差异并未达到预设的非劣效性边界（-0.9%）。这表明地诺单抗在髋部骨密度改善方面可能不如唑来膦酸显著。

在骨代谢指标方面，两种药物均显著降低了血清碱性磷酸酶（ALP）与正常上限的比值（ALP/ULN），以及骨吸收和骨形成相关的标志物TRACP-5b和BAP。然而，两组之间的变化速率没有显著差异。这表明，无论是地诺单抗还是唑来膦酸，均能有效抑制骨代谢异常，且效果相近。

在安全性方面，地诺单抗组的不良事件发生率显著低于唑来膦酸组（14.3% vs. 50.0%）。最常见的不良事件是发热，仅在唑来膦酸组中出现。这与之前的研究结果一致，表明唑来膦酸可能引发类似于流感的急性反应，而地诺单抗则具有更好的耐受性。此外，两组均未出现严重的不良事件，也没有发生新鲜椎体骨折或颌骨坏死。

尽管研究结果表明地诺单抗在改善腰椎骨密度方面与唑来膦酸具有非劣效性，且不良反应更少，但该研究仍存在一些局限性。首先，研究未能达到预期的患者入组人数，部分原因是由于全球新冠疫情的影响和对唑来膦酸安全性的担忧。其次，研究时间较短，仅持续了12个月，因此无法评估长期疗效，如骨折预防效果或可能的副作用，如颌骨坏死。最后，由于部分患者中途退出研究或失访，无法进行意向治疗分析（Intention-to-treat analysis），这可能影响结果的全面性。

总体而言，地诺单抗作为一种新型的抗骨吸收药物，在PBC相关骨质疏松症的治疗中展现出良好的效果和安全性。虽然在髋部骨密度的改善方面可能不如唑来膦酸，但其较低的不良反应发生率使其成为一种更有吸引力的治疗选择。然而，为了更全面地评估地诺单抗在PBC相关骨质疏松症中的长期疗效和安全性，还需要进行更大规模、更长时间的临床研究。此外，考虑到PBC患者骨质疏松症的高发性和严重性，建议所有PBC患者都应接受骨密度的评估，以便早期发现并及时干预。