综述：肝细胞癌的化学预防

《Hepatology Communications》：Chemoprevention of hepatocellular carcinoma

HCC化学预防研究进展，涵盖病毒性肝炎疫苗及抗病毒治疗（如HBV/HCV疫苗、核苷类似物、直接抗病毒药物），非甾体抗炎药（阿司匹林、COX-2抑制剂）、他汀类（亲脂/亲水差异）、抗糖尿病药物（二甲双胍、SGLT2i、GLP-1RA）及抗高血压药（ACEI/ARB、β受体阻滞剂）的疗效及安全性分析，同时探讨分子靶向疗法（EGFR抑制剂、mTOR抑制剂）及膳食补充剂（咖啡、地中海饮食）的作用，指出需更多前瞻性临床试验验证长期疗效及安全性。

　　肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌中最常见的类型，是全球癌症相关死亡的第三大原因。其主要风险因素是慢性肝病（CLD），而CLD的常见病因包括病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD/MASH）以及酒精滥用。HCC的发病机制复杂，涉及多个层面的病理生理过程，包括氧化应激、慢性炎症、纤维化、异常肝细胞再生和细胞衰老等。这些过程共同作用，促进肝细胞的异常增生，最终导致肿瘤的发生。因此，针对HCC的化学预防策略需要综合考虑多种因素，并且需要更深入的研究来验证其有效性与安全性。

在化学预防领域，已有多种策略被提出和研究，包括免疫接种、抗病毒治疗、抗炎药物、代谢调节药物以及分子靶向治疗。其中，针对乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的免疫接种和抗病毒治疗被认为是目前最有效的HCC一级预防手段。随着病毒性肝炎的防控措施不断推广，全球HCC的病因已经从病毒性转向非病毒性，这一趋势表明预防措施在降低HCC发病率方面具有重要意义。对于慢性HBV感染患者，长期使用抗病毒药物如干扰素和核苷（类）类似物（NA）已被证实能显著降低HCC的发生率。在一项美国的队列研究中，接受任何HBV抗病毒治疗的患者，其HCC风险比未接受治疗的患者降低了约50%。此外，随机对照试验（RCT）也表明，对于伴有肝硬化或晚期纤维化的慢性HBV患者，使用拉米夫定可以有效减少HCC的发生率。

对于HCV感染，目前尚无有效的疫苗，但直接作用抗病毒药物（DAA）已被证明能够治愈慢性HCV感染，从而显著降低发展为肝硬化和HCC的风险。多项回顾性队列研究显示，对于实现持续病毒学应答（SVR）的患者，HCC的发病率降低了70%至80%。这表明通过控制病毒性肝炎的病因，可以有效降低HCC的发病率。然而，对于大多数其他类型的肝病，如MASLD或酒精性肝病，病因控制较为困难，因此研究者正在探索其他可能的化学预防路径。

抗炎药物，如阿司匹林和其他非甾体抗炎药（NSAIDs），以及他汀类药物，是当前研究较多的化学预防候选药物。阿司匹林作为一种NSAID，能够不可逆地抑制环氧化酶（COX）-1和COX-2，从而减少前列腺素的合成、抑制血小板激活，并可能具有直接的抗纤维化和抗增殖作用。动物实验表明，阿司匹林和其他抗血小板药物能够降低肝脏炎症、损伤、纤维化和肿瘤细胞生长。然而，临床研究中的证据较为有限，主要是基于观察性研究。一些研究显示，阿司匹林可能降低HCC的风险，但结果并不一致。特别是在肝硬化患者中，阿司匹林对HCC风险的影响仍存在争议。此外，阿司匹林的使用可能带来出血风险，这在临床实践中需要谨慎考虑。尽管如此，由于其价格低廉且易于获得，阿司匹林仍被视为一种有潜力的HCC化学预防药物，但需要更多的临床试验来确认其安全性和有效性。

他汀类药物作为降脂药物，广泛用于治疗2型糖尿病（T2DM）和冠心病。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，从而影响多种细胞功能，包括细胞膜形成、细胞信号传导、蛋白质合成和细胞周期调控。在细胞模型和动物实验中，他汀类药物表现出抗炎、抗纤维化、抗凋亡、抗侵袭和抗增殖等特性。在一些观察性研究中，他汀类药物的使用与HCC风险的降低相关，特别是在T2DM患者中。然而，对于肝硬化患者，相关研究结果并不一致，且部分研究指出他汀类药物可能与心血管不良事件有关。因此，尽管他汀类药物在某些特定人群中可能具有一定的化学预防潜力，但目前尚未被推荐用于HCC的一级预防。

此外，其他抗糖尿病药物，如二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i），也被研究用于HCC的化学预防。DPP4i通过增加肠促胰岛素激素（如GLP-1）的水平，可能对肝脏健康产生积极影响。SGLT2i则可能通过抗炎、抗脂肪变性和抗肿瘤作用，减少MASLD相关HCC的风险。然而，这些药物在临床试验中的证据仍较为有限，且部分研究显示其对HCC的预防效果不如他汀类药物显著。

抗高血压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻断剂（ARB），也因其对炎症、纤维化和血管生成的抑制作用而被考虑用于HCC的化学预防。尽管动物实验支持其在预防HCC方面的潜力，但临床研究结果并不一致。一些研究显示，ACEI/ARB的使用与HCC风险的降低相关，而另一些研究则未发现显著关联。此外，这些药物在肝病患者中的使用需谨慎，因为可能引起低血压、肾功能不全和高钾血症等不良反应。

分子靶向治疗，如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和mTOR抑制剂，也在HCC化学预防中受到关注。EGFR信号通路在肝细胞增殖、再生和修复中起关键作用，其在肝硬化和HCC模型中均被发现异常激活。EGFR抑制剂如厄洛替尼在动物模型中显示出抑制肝细胞增殖、促进肝细胞凋亡和延缓肝癌发展的潜力。然而，临床试验尚未充分验证其在HCC预防中的有效性。mTOR信号通路则与细胞生长、增殖和存活密切相关，其在HCC中的高表达可能促进肿瘤进展。他汀类药物如依维莫司在动物模型中显示出抑制肝细胞增殖、促进凋亡和延缓肝癌发展的潜力，但在临床试验中尚未取得明确成果。此外，mTOR抑制剂可能抑制免疫反应，增加感染和病毒再激活的风险，这在临床应用中需要特别注意。

饮食和营养补充剂，如咖啡和地中海饮食，也被认为可能对HCC的预防具有潜在作用。咖啡中的咖啡因和其他生物活性植物化学物质具有抗氧化、抗炎、抗脂肪变性和抗纤维化作用。多项研究显示，高咖啡摄入与HCC风险的降低显著相关，特别是在每日饮用2至3杯或更多杯的个体中，HCC风险分别降低了38%和41%。地中海饮食因其抗炎特性，在多个队列和病例对照研究中显示出与HCC的负相关。某些食物组，如鱼类、白肉和膳食纤维，也被发现与HCC风险的降低有关。此外，维生素D和维生素E的补充在一些队列研究中与HCC风险的降低相关，但这些研究的普遍性有限，仅在特定人群中观察到效果。

总体而言，HCC的化学预防仍处于发展阶段，需要更多的临床试验和机制研究来验证现有药物的有效性和安全性。尽管已有部分药物显示出一定的预防潜力，但目前尚无明确的推荐指南。未来的研究应着重于建立有效的动物模型，以指导药物开发，并通过大规模、多中心的随机对照试验（RCT）来验证这些药物在真实世界中的应用价值。此外，利用创新的试验设计，如分散式RCT和基于现有注册系统的研究，可能有助于提高研究效率并降低成本。同时，借助社交媒体和远程技术提高患者参与度，也有助于加速化学预防策略的临床转化。最终，随着对HCC病理机制的深入理解，以及更多药物和干预手段的探索，有望在未来实现更有效的化学预防策略，从而显著降低HCC的发病率和死亡率。