抗肾素抗体诱导的肾病中Cdc42的激活

《Journal of the American Society of Nephrology》：Cdc42 Activation in Antinephrin Antibody–Induced Nephropathy

抗肾小球基膜抗体通过磷酸化nephrin和ephrin-B1激活cdc42，调控Snail和Stat3通路导致足细胞功能异常和蛋白尿，为治疗提供新靶点。

　　

摘要 通俗语言总结

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要点

• 抗肾素抗体使肾素（nephrin）和ephrin-B1发生磷酸化，磷酸化的ephrin-B1释放出Par6并促进cdc42的活性。
• 升高的cdc42活性会降低肾素和ephrin-B1的水平，并通过调节Snail和Stat3来诱导claudin1的表达。
• 调控cdc42活性可能是治疗由抗肾素抗体引起的微小变化型肾病综合征（minimal change nephrotic syndrome）的一种有前景的方法。

背景

有研究表明，一部分微小变化型肾病综合征是由抗肾素抗体引起的。我们发现，注射了小鼠抗肾素抗体的大鼠会出现蛋白尿。然而，其确切的致病机制尚不清楚。

方法

利用大鼠体内模型以及分离的大鼠肾小球和培养的人类足细胞（podocytes）进行了体外实验，分析了抗肾素抗体引起的足细胞功能障碍的起始机制。为了阐明ephrin-B1在裂隙隔膜（slit diaphragm）中的作用，研究人员分析了足细胞特异性ephrin-B1敲除小鼠。

结果

裂隙隔膜上的肾素结合蛋白ephrin-B1与Par6相互作用，干扰了Par6与cdc42的结合。抗肾素抗体通过TRPC6介导的Ca²⁺内流机制使肾素和ephrin-B1发生磷酸化。磷酸化的ephrin-B1从肾素和Par6上解离出来，随后Par6与cdc42结合。Par6的结合稳定了cdc42的活性，从而促进了cdc42的活性。升高的cdc42活性增加了钙调神经磷酸酶（calcineurin）的活性，进而激活了Snail蛋白。激活的Snail负调控了裂隙隔膜功能分子（肾素和ephrin-B1）的mRNA表达。在大鼠出现蛋白尿时，这些分子在蛋白质水平上的表达发生了改变。

结论

裂隙隔膜上的ephrin-B1通过阻止Par6与cdc42的结合来抑制cdc42的活性，从而维持足细胞的特化表型。由磷酸化的ephrin-B1释放的Par6所引发的cdc42活性升高，是导致抗肾素抗体诱导的肾病综合征中蛋白尿的关键起始事件。

可视化摘要

通俗语言总结：本研究探讨了抗肾素抗体如何通过影响足细胞功能从而导致微小变化型肾病综合征。这些抗体使肾素和ephrin-B1发生磷酸化，进而释放出Par6并增加cdc42的活性。升高的cdc42活性会破坏肾素和ephrin-B1的结构，并通过调节Snail和Stat3来诱导claudin1的表达。这些变化与蛋白尿有关，而蛋白尿是肾病综合征的关键症状。研究结果表明，控制cdc42的活性可能是一种有前景的治疗手段，因为cdc42在抗肾素抗体引发的病理过程中起着关键作用。

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