维生素D3类似物伏氯孢霉素（Voclosporin）过量使用导致的过氧化物酶体结构变化和急性肾损伤（AKI）可被肾脏中的吲哚类解毒物质INMT所预防

《Journal of the American Society of Nephrology》：Voclosporin Overdose–Induced Peroxisomal Structural Changes and AKI Are Prevented by Renal Indole Detoxifier, INMT

有效治疗狼疮性肾炎但引发AKI的新型钙调蛋白抑制剂Voclosporin，其诱导的AKI机制与色氨酸羟甲基转移酶（Inmt）相关。研究通过转基因小鼠模型证实Inmt过表达可减轻高剂量Voclosporin诱导的氧化应激及线粒体/过氧化物酶体功能障碍，为肾脏保护策略提供新方向。

　　

摘要 通俗语言摘要

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要点

• 沃克洛斯波林（Voclosporin）是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，对治疗狼疮性肾炎有效，但与急性肾损伤（AKI）有关。
• 本研究发现了吲哚乙胺N-甲基转移酶（indolethylamine N-methyltransferase，简称Inmt），这种酶在解毒尿毒症毒素、减轻沃克洛斯波林引起的AKI方面起着关键作用。
• 该研究揭示了吲哚乙胺N-甲基转移酶的一种新的保护机制，为未来的研究和潜在的治疗策略提供了方向。

背景

新型钙调神经磷酸酶抑制剂沃克洛斯波林在治疗狼疮性肾炎方面效果显著，但其导致AKI的机制尚不明确。研究发现，沃克洛斯波林会降低吲哚乙胺N-甲基转移酶（Inmt）的表达水平，而这种酶负责解毒尿毒症毒素（如吲哚）。本研究探讨了Inmt过表达是否能够预防高剂量沃克洛斯波林引起的AKI。研究使用了基因工程小鼠来探究Inmt在沃克洛斯波林诱导的AKI中的作用。

方法

研究人员使用过表达Inmt的转基因小鼠和条件性基因敲除小鼠模型来评估近端肾小管特异性Inmt的功能。通过RNA测序、组织病理学和多种分子检测方法，分析了基因表达变化、细胞凋亡比例以及线粒体DNA拷贝数。此外还利用免疫荧光和电子显微镜技术观察了细胞和结构的变化。同时，也分析了人类临床样本。

结果

在高剂量沃克洛斯波林诱导的AKI中，Inmt表达下调与过氧化物酶体和线粒体数量及功能下降、活性氧生成增加以及肾小管细胞凋亡增多有关（如条件性基因敲除小鼠所显示的）。然而，在接受沃克洛斯波林治疗的转基因小鼠中，过氧化物酶体和线粒体的结构保持完整。电子显微镜观察发现，小鼠和人类中由钙调神经磷酸酶抑制剂引起的AKI中的过氧化物酶体结构变化在高剂量沃克洛斯波林处理的转基因小鼠中得到了逆转。总体而言，近端肾小管特异性Inmt过表达可通过促进过氧化氢酶（catalase）表达上调、降低H2O2水平以及恢复过氧化物酶体功能来预防高剂量沃克洛斯波林引起的AKI。

结论

近端肾小管中Inmt的过表达能够防止高剂量沃克洛斯波林引起的结构变化和AKI。

视觉摘要

通俗语言摘要沃克洛斯波林是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，能有效治疗狼疮性肾炎，但可能导致急性肾损伤（AKI）。研究发现，吲哚乙胺N-甲基转移酶（Inmt）在解毒尿毒症毒素方面起着关键作用，可能有助于减少沃克洛斯波林引起的AKI。通过基因工程小鼠实验，研究人员发现，在肾细胞中过表达Inmt可以维持线粒体和过氧化物酶体的功能，降低氧化应激和细胞死亡。这些发现表明，增强Inmt的表达可能有助于保护肾脏免受沃克洛斯波林的损害，为未来研究和治疗策略提供了新的方向。

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