在伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖症患者中，使用Tirzepatide对肾脏参数的影响

《Journal of the American Society of Nephrology》：Kidney Parameters with Tirzepatide in Obesity with or without Type 2 Diabetes

替尔泊肽治疗72周显著降低肥胖/肥胖合并2型糖尿病患者的尿白蛋白/肌酐比值（UACR），且不改变eGFR水平。无论基线UACR高低，替尔泊肽均有效改善肾功能，尤其基线UACR≥30 mg/g患者降幅达42.3%-55.2%。安全评估显示无显著肾脏相关不良反应。

　　近年来，肥胖和2型糖尿病的流行已成为全球公共卫生领域的重大挑战。根据世界卫生组织的统计数据，自20世纪90年代初以来，肥胖的患病率翻了一番，截至2022年，全球已有超过25亿人患有肥胖或超重。与此同时，慢性肾脏病（CKD）的发病率也在持续上升，2017年全球约有8亿人受到影响。肥胖不仅是导致CKD的重要风险因素，还常常伴随高血压、2型糖尿病等其他代谢综合征，这些都会进一步增加微血管和大血管并发症的风险，包括肾脏功能的逐步恶化。因此，对于患有肥胖或超重且伴有或不伴有2型糖尿病的人群而言，改善其体重管理并保护肾脏功能成为医学界关注的重点。

目前，针对CKD患者的治疗方案主要包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）以及非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂如芬芬诺酮。这些药物虽然在减缓CKD进展方面表现出良好的疗效，但它们对体重的改善作用较为有限，尤其在已经确诊CKD的患者中。因此，开发能够同时控制体重和保护肾脏功能的新疗法具有重要意义。Tirzepatide作为一种新型的双靶点药物，既激活葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽（GIP）受体，也激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体，已被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖。它不仅能够有效改善血糖控制，还能显著减少体重，这使其成为一种具有潜力的新型治疗选择。

在一项针对Tirzepatide在肥胖和2型糖尿病患者中对肾脏功能影响的回顾性分析中，研究者回顾了两项大规模、双盲、安慰剂对照的临床试验——SURMOUNT-1和SURMOUNT-2。这两项试验分别纳入了患有肥胖或超重但无2型糖尿病的患者以及患有2型糖尿病的患者，所有受试者均接受了生活方式干预（包括饮食指导和每周至少150分钟的运动）。研究结果显示，Tirzepatide在72周的治疗期间显著降低了尿白蛋白-肌酐比值（UACR），这一指标是评估肾脏健康状况的重要参数之一。在SURMOUNT-1试验中，Tirzepatide治疗组的UACR平均下降了8.4%，而在SURMOUNT-2试验中，这一数值下降了31.1%。值得注意的是，这种UACR的改善在72周内保持稳定，表明Tirzepatide在改善肾脏功能方面具有持续性。

在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2中，研究者还评估了估算肾小球滤过率（eGFR）的变化。eGFR是衡量肾脏功能的重要指标，其计算方法包括基于肌酐的eGFR（Cr-eGFR）、基于胱抑素C的eGFR（Cys-C-eGFR）以及基于肌酐和胱抑素C的混合估算方程（Cr-Cys-C-eGFR）。结果显示，在SURMOUNT-1试验中，Tirzepatide治疗组的Cys-C-eGFR和Cr-Cys-C-eGFR在72周时均有所增加，而基于肌酐的eGFR则没有显著变化。而在SURMOUNT-2试验中，无论是Tirzepatide治疗组还是安慰剂组，Cys-C-eGFR和Cr-Cys-C-eGFR均有所上升，但两组之间没有显著差异。这些发现表明，Tirzepatide在降低UACR的同时，并未对eGFR造成负面影响，从而支持了其在肾脏保护方面的潜力。

进一步的分析显示，Tirzepatide对UACR的改善效果在基线UACR较高的患者中更为显著。例如，在SURMOUNT-1试验中，基线UACR≥30 mg/g的患者，Tirzepatide治疗组的UACR相对下降了42.3%，而在SURMOUNT-2试验中，这一数值下降了55.2%。这些数据表明，Tirzepatide在降低尿白蛋白水平方面具有一定的剂量效应，尤其是在那些已经存在较高尿白蛋白水平的患者中。此外，Tirzepatide的治疗效果在不同亚组中保持一致，包括那些正在使用RAS抑制剂或SGLT2i的患者。这说明，Tirzepatide在改善尿白蛋白的同时，可能与现有肾脏保护药物产生协同效应，为治疗提供更多的选择。

Tirzepatide对肾脏功能的改善可能涉及多个机制。一方面，它通过改善血糖控制和体重管理，间接降低了肾脏的负担。另一方面，它可能通过直接作用于肾脏，减少尿蛋白的排泄，从而保护肾功能。例如，Tirzepatide可以减少脂肪积累，恢复脂肪细胞因子的调节，进而降低肾小球的白蛋白滤过率。此外，一些研究还指出，Tirzepatide可能具有抗炎特性，有助于减少肾脏炎症反应，从而改善肾功能。然而，这些机制的具体作用路径仍需进一步研究，特别是通过前瞻性的临床试验来验证。

在安全性方面，Tirzepatide在两项试验中均表现出良好的耐受性。尽管部分患者报告了与肾脏相关的不良反应，如肾功能异常、尿路疾病等，但这些事件的发生率在Tirzepatide治疗组和安慰剂组之间没有明显差异。此外，Tirzepatide治疗组中出现的高钾血症仅限于低剂量组，而低钙血症和骨折的发生率也较低。这些结果表明，Tirzepatide在治疗期间对肾功能没有明显的负面影响，且整体安全性良好。

尽管Tirzepatide在改善肾脏功能方面显示出积极的潜力，但研究也指出了一些局限性。首先，两项试验的参与者中，大多数并未患有明确的CKD，因此研究结果可能无法直接推广到已经存在肾功能障碍的患者群体。其次，由于缺乏直接测量肾小球滤过率（GFR）的方法，目前对Tirzepatide对GFR的具体影响仍存在一定的不确定性。因此，未来的研究需要进一步探索Tirzepatide在不同肾功能状态下的作用，以及如何优化其在临床中的监测方法。

综上所述，Tirzepatide在改善肥胖和2型糖尿病患者的肾脏功能方面表现出良好的效果，特别是在降低尿白蛋白水平方面。尽管它对eGFR的影响尚不明确，但总体来看，它在治疗过程中并未造成明显的肾功能恶化。这些发现为Tirzepatide在代谢性疾病与肾脏保护之间的双重作用提供了新的证据，同时也为未来的临床应用和研究方向指明了方向。然而，为了更全面地了解其对肾脏功能的长期影响，还需要更多研究，特别是在那些已经患有CKD的患者中。