DNA甲基化与1型糖尿病患者28年内的肾脏疾病发病率

《Kidney》：DNA Methylation and 28-Year Incidence of Kidney Disease in Type 1 Diabetes

DNA甲基化作为1型糖尿病早期肾损伤的生物标志物研究，揭示cg06568490（HDAC11）和cg13618568（CRELD2）甲基化与微白蛋白尿显著相关，且独立于传统风险因素。功能分析显示HDAC11和CRELD2可能通过调控肾脏纤维化和血管生成参与早期损伤。动力学改变区域（DMRs）的识别为干预提供潜在靶点。

　　糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，长期的高血糖水平会对多个器官系统造成损害，尤其是肾脏。在患有1型糖尿病（T1D）的人群中，糖尿病肾病（DKD）是导致终末期肾病（ESKD）的主要原因之一，严重威胁患者的健康和生活质量。尽管在DKD的诊断和治疗方面已经取得了许多进展，但目前仍缺乏有效的早期预警标志物，尤其是在疾病发展的初期阶段。因此，研究DNA甲基化（DNAm）在DKD早期表现中的作用具有重要的临床意义。

本研究基于一个长期随访的T1D队列——匹兹堡糖尿病并发症流行病学研究（EDC）——探讨DNA甲基化是否能够作为DKD早期的生物标志物。通过分析基线全血DNA甲基化数据，研究人员发现了与微白蛋白尿（MA）和显性肾病（ON）发生相关的特定DNA甲基化位点。研究结果表明，某些DNA甲基化位点可能在肾损伤的早期阶段起关键作用，为糖尿病肾病的预防和治疗提供了新的研究方向。

DNA甲基化是一种表观遗传调控机制，指的是在DNA的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）位点添加甲基基团，从而影响基因表达。这种调控机制不仅与遗传因素有关，还受到环境和生活方式的影响，具有潜在的可调控性。因此，研究DNA甲基化与疾病进展之间的关系，有助于揭示DKD的发病机制，并为开发新的生物标志物和干预手段提供依据。

研究中发现，两个特定的CpG位点——cg06568490（位于HDAC11基因）和cg13618568（位于CRELD2基因）——与MA的发生显著相关。这些发现表明，DNA甲基化可能在肾损伤的早期阶段起重要作用，尤其是与肾小管间质损伤和肾纤维化有关的基因调控。此外，研究还发现，某些DNA甲基化区域（DMRs）与MA和ON的发生相关，进一步支持了DNA甲基化在肾损伤中的关键作用。

在进一步的分析中，研究人员评估了这些DNA甲基化位点与已知临床风险因素之间的关系，包括空腹血糖、体质量指数、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、收缩压和舒张压等。结果显示，这些甲基化位点与某些临床风险因素之间存在显著的关联，说明DNA甲基化可能通过影响这些因素来间接促进肾损伤的发展。同时，研究人员还进行了功能分析，探索这些甲基化位点在信号转导、细胞增殖和炎症反应等生物过程中的潜在作用。

研究还发现，这些甲基化位点与某些已知的肾疾病相关基因存在显著的关联。例如，HDAC11基因的甲基化与肾纤维化密切相关，而CRELD2基因则参与血管生成过程。这些发现为理解DKD的分子机制提供了新的视角，并可能为未来的干预策略提供靶点。此外，研究还发现，某些甲基化区域在肾损伤的不同阶段表现出不同的变化趋势，这可能有助于识别肾损伤的早期和晚期阶段。

值得注意的是，本研究发现的某些DNA甲基化位点与之前关于DKD进展至ESKD的研究结果存在一定的差异。这可能与研究人群、随访时间、数据采集方法以及统计分析方法的不同有关。例如，研究人群的年龄分布、糖尿病病程的长短、以及是否为儿童起病的T1D患者等因素可能影响甲基化模式的差异。因此，未来的研究需要在更大、更多样化的队列中进行，以验证这些发现的普遍性和临床适用性。

此外，研究还发现，某些DNA甲基化位点在不同阶段的肾损伤中表现出不同的变化趋势。这可能表明，DNA甲基化在肾损伤的不同阶段具有不同的作用机制，需要进一步研究其动态变化。例如，某些位点可能在肾损伤的早期阶段起关键作用，而在晚期阶段则表现出不同的调控模式。这种动态变化可能与肾损伤的发展过程密切相关，有助于理解疾病的发生和进展。

研究还发现，某些DNA甲基化位点与肾损伤的进展存在显著的交互作用。例如，某些位点与空腹血糖、体质量指数、收缩压等风险因素之间存在显著的交互效应，这可能意味着这些甲基化位点在不同风险因素的背景下具有不同的作用。因此，未来的研究需要进一步探索这些交互作用，以理解DNA甲基化在肾损伤发展中的复杂机制。

总体而言，本研究为糖尿病肾病的早期检测和干预提供了新的视角。DNA甲基化作为一种可调控的表观遗传机制，可能在肾损伤的早期阶段起关键作用，为未来的临床应用提供了理论依据。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索其在不同人群中的适用性，以推动糖尿病肾病的精准医学和个体化治疗。