精准医学的语义基础

《ACM Transactions on Computing for Healthcare》：Semantic Foundations for Precision Medicine

精准医学中的数字孪生框架整合语义建模与机器学习，通过高维分子数据处理发现脑癌亚型聚类，并基于预临床模型与患者数据匹配推荐个性化治疗方案。摘要：

　　在医学领域，尤其是肿瘤学中，精准医疗旨在根据个体差异优化治疗方案，这是一项极具挑战性但又充满希望的任务。癌症的复杂性不仅体现在其生物特性上，还涉及环境、社会、临床等多重因素的交互作用。为了实现这一目标，我们需要构建能够处理海量、多样化和噪声数据的计算框架，以识别具有共同特征的患者亚群，并在新型疗法的预临床试验中，刻画那些不完美但具有代表性的模型。本文提出了一种集成的数字孪生框架，该框架通过机器学习和语义模型的协同作用，对多样化的患者数据和医学领域知识进行表示和推理，从而生成个性化的治疗建议。

精准医疗的实现需要将患者的临床和分子特征整合起来，以识别脑癌的亚型。这些亚型可以表示为具有相关规则的本体（Ontology），从而判断患者是否属于特定的亚型。同样，预临床模型在测试新型疗法时，也需要被描述并评估其与患者癌症模型的相似性。通过语义方法发现这些预临床模型与患者癌症亚型之间的联系，可以为个体患者优先选择并提出假设性的治疗方案。这种基于跨领域推理的方法需要实际的验证，以展示其在个性化治疗计划制定中的应用潜力。

在医学研究中，癌症已成为全球第二大死亡原因，每年新发病例和死亡人数分别达到1930万和1000万。癌症可以在任何器官或组织中发展，其特征是由于先天或后天的基因突变导致细胞失控分裂。基因是构成DNA的长双链分子的一部分，它们编码了细胞分裂和功能的指令。每个细胞都会将遗传信息转录成RNA分子，这些RNA分子随后被翻译成氨基酸序列，形成蛋白质和其他细胞功能物质。在细胞复制过程中，DNA双链被分离，每条互补链成为新DNA分子的基础。这些过程包括严格的调控机制，如监控和修复，但有时由于偶然或外部因素，会导致异常，从而引发癌症。

尽管近年来医学取得了显著进展，一些癌症类型已被视为可治愈，整体癌症死亡率也有所下降，但许多癌症类型仍无法治愈，预后极差。例如，胶质母细胞瘤（glioblastoma）是最常见的成人原发性脑癌，患者的中位生存期仅为14个月。过去几十年，生物医学技术取得了突破性进展，包括：(1) 高通量测序技术的发展，使得在几天内以约1000美元的成本对整个基因组进行测序成为可能（相比之下，2000年第一版人类基因组的测序耗时15个月，成本约3亿美元）；(2) 新型影像技术和治疗手段的发展，这些技术能够针对特定的分子异常进行干预；(3) 开发了利用患者自身免疫系统对抗癌症的技术。标志性项目如《癌症基因组图谱》（The Cancer Genome Atlas, TCGA）已经对超过20000个原发性癌症和对应的正常组织样本进行了分子层面的分析，覆盖了33种癌症类型，产生了超过2.5 PB的数据。这些数据揭示了为什么治疗像胶质母细胞瘤这样的侵袭性癌症如此困难：这些癌症的分子特征在患者之间以及在同一个肿瘤内部都表现出高度的异质性。它们所处的微环境同样复杂，使得在实验室中创建忠实的疾病模型变得极具挑战性。因此，治疗这些侵袭性癌症需要高度个性化的策略，正如精准医疗倡议所倡导的那样，该策略需要考虑每个人的基因、环境和生活方式的个体差异，并构建能够支持选择最可能对个体患者有效的疗法的综合数据框架和知识库。

我们假设，通过将机器学习（ML）与语义方法相结合，可以开发出集成的精准医疗框架。这种方法能够抽象大规模、噪声数据，表征患者的疾病和实验模型的异质性，构建跨领域的计算模型，并进行推理以发现新的治疗机会。本文提出的数字孪生架构和流程模型，旨在实现患者诊断和治疗的精准化。数据流通过医学检查和分子分析收集，可穿戴设备将数据传输到集成的患者操作系统中，该系统能够将患者的生物特征与可行的治疗计划进行匹配。数字孪生的核心组成部分是信息从物理系统（患者）到虚拟表示（数字孪生）的双向流动，以及从虚拟系统到物理系统的反馈机制，后者使得基于个性化治疗决策触发的行动成为可能。例如，确定药物的剂量和给药时间表，或者在疾病区域扩散或收缩时，动态调整传感器的位置和数据采集的时间安排。值得注意的是，模型与患者数据测量之间的双向互动细节会随着时间推移而不断演进，因此对数字孪生能力的期望也高于传统的模拟和建模方法。这种能力的实现得益于计算机对多平台、高维数据的分析、整合和利用能力的不断提升。这些构造在医学上类似于用于评估工程系统动态功能的软件模型，它们基于设备获取的系统运行状态数据，构建了计算模型和预测模板。优化治疗方案同样需要将所有层次的数据（从基因和分子特征、生活方式和环境，到病理生理学）联系起来的机制理解。

数字孪生架构的设计要求支持AI和ML技术的协同工作，从而提供对决策的全面支持。例如，利用机器学习技术对数据进行聚类、分类和建模，减少每个患者所需的属性数量，从数千个属性降至数百个。此外，语义模型可以用于表示多领域的知识，例如基因突变、蛋白质表达、细胞功能等，从而为不同患者群体提供全面的视角。这些方法的结合，使得我们能够在医学领域中实现更精细的分类和更深入的推理。

在医学领域，语义模型的使用可以显著提升对复杂数据的处理能力。语义网络（Semantic Web）是万维网的扩展，旨在通过赋予数据语义，使机器能够访问、共享和自动发现新知识。语义模型可以利用语义网络提供的基础设施，构建跨领域的模型，实现不同领域之间的自动推理。语义模型不仅能够表示个体实体及其关系，还能指定约束和规则，使推理成为可能。此外，语义模型可以描述与实体之间声明或推断关系相关的动态行为。

在语义建模中，本体（Ontology）是一种对特定领域概念（如患者、疾病、症状、治疗）及其相互关系的正式和明确表示。这些概念可能具有属性，例如疾病可以是新诊断的或复发的。语义关系的支持则由对象属性提供，例如患者A可能经历症状S。在表示具有多种变体但共享数据属性的领域时，本体语言提供了将类似概念组织成层次结构的能力，并通过继承机制传播数据和对象属性。值得注意的是，许多工程系统与医学领域的一个重要区别在于，医学领域关注的是活体系统。因此，基础形式本体（Basic Formal Ontology, BFO）是为医学从业者和研究人员设计的，以描述一般概念。BFO在医学和生物医学领域取得了显著成功。

个体（Individuals）是本体概念的实例，其目的是在特定领域中表示数据。例如，PatientAdams可以代表一个具体的患者。在语义建模中，常见的表示方法是三元组结构：主体、谓词、客体。在医学领域模型中，数据可以作为数据属性值被输入，而概念之间的关系（包括依赖关系）则可以作为对象属性进行表示。通过这种方式，语义模型能够整合多领域的信息，并支持推理过程。

规则（Rules）是推理机制的重要组成部分，它们能够从本体中存储的数据推导出新的信息。规则通常以“如果...那么...”的形式表示，例如，如果患者患有新诊断的胶质母细胞瘤，则治疗方案包括手术切除肿瘤和化疗放疗。通过这些规则，可以推断出PatientAdams是否符合这些条件，从而确定其是否适合接受标准治疗。规则方法在问题解决中具有多个优势：它们能够清晰地表达政策，保持较高的独立性，将知识与实现逻辑分离，并且可以在不修改源代码或基础模型的情况下进行调整。当问题领域的应用逻辑是动态的，或者由外部实体施加规则时，规则方法尤为有益。

在语义建模的最新发展过程中，常见的策略是为所有可能的配置提供类和数据属性，并建立与相关领域的连接。软件工具支持对语义图进行查询。过去的实现通常依赖于多重继承机制来创建新的类，往往涉及数百甚至数千个类，但对伴随多领域知识的规则和约束关注较少。此外，知识表示的模块化概念也尚未广泛采用。

现代的机器学习技术能够从大量数据中提取模式和行为，用于诊断和预后分析。这些技术在从智能城市到生物信息学等多个领域得到了广泛应用。原始数据，特别是全基因组数据，通常看起来是一块没有明显依赖关系或模式的“块”，难以从第一性原理进行建模。然而，现代的机器学习和数据挖掘工具能够利用统计方法，从大规模数据集中提取功能性和机制性的洞察。机器学习技术可以分为两大类：监督学习和非监督学习。监督学习能够提取表征用户指定或预定义类别的模式，而非监督学习则能够在没有标签或类别归属的情况下发现数据中的潜在结构和模式。例如，监督学习可以帮助提取具有相似临床或人口统计学特征的个体的分子特征，而非监督学习可以用于发现基于特定特征相似性的个体群组。

在医学领域，数字孪生技术的应用正在迅速扩展。数字孪生是虚拟信息构造集合，它们镜像物理系统的结构、上下文和行为。最初的数字孪生概念在2000–2010年代被提出，用于支持NASA对飞行器的设计和运行。此后，其应用范围进一步扩展到汽车部件、制造流程、发电厂和智慧城市等领域。数字孪生的核心组成部分是双向的信息流动，从物理系统到虚拟表示，以及从虚拟系统到物理系统的反馈，以支持个性化治疗决策和行动。数字孪生能够提供预测性洞察和有效的优化，监控性能以检测异常和特殊条件，并模拟动态系统行为。这些决策过程需要具有预测性，而不仅仅是基于当前可用数据。这得益于过去几十年在传感、通信和AI/ML技术上的显著进步。从时间角度看，相关的软件和算法能够提供模拟和优化支持，以预测短期和长期的系统性能。

在医疗界，数字孪生技术被认为能够通过开放生态系统和服务，提升临床服务和经济效率。它们最近被提出作为精准心脏病学的路线图，并作为在扩大癌症临床试验队列选择和招募中的决策支持系统。数字孪生能够在整个医疗治疗过程中支持患者。通过整合患者的病史和基因组测试，可以合成一个更全面的患者模型。可穿戴技术的实时监控也能够为数字孪生提供额外的数据维度。通过语义模型提供的基础设施，数字孪生可以整合任何新信息，更新其推理模型，并提供患者最新的状态视图。

本文提出的数字孪生架构结合了语义建模和机器学习技术，旨在支持跨领域的推理和决策。该架构的核心是数据、本体和规则的并行开发，从而在特定领域或设计问题中创建适用于数据的语义模型。这种语义建模方法具有多个优势：首先，它迫使开发者思考数据、本体和规则之间的依赖关系链，并提供支持决策的数据；其次，它促进了语义模型实现的可扩展性和模块化：本体被组织成领域模块，规则在领域内和跨领域之间都起作用。

在医学领域，语义建模和机器学习的结合能够显著提升数据处理和推理能力。通过机器学习技术，可以将高维患者数据转换为低维模型，减少噪声并保留异质性。例如，使用k-均值聚类算法对患者的分子特征进行分类，可以将患者分为若干个具有相似特征的亚群。这种分类不仅有助于理解患者的分子特征，还能用于制定个性化的治疗方案。在数字孪生架构中，这种分类能够与预临床模型进行匹配，从而为患者推荐合适的治疗方案。

通过这种方式，数字孪生能够整合多领域的信息，包括患者的临床和分子特征、预临床模型的分子特征、以及药物在不同模型中的疗效数据。这种整合使得医生能够基于患者的分子特征和预临床模型的相似性，选择最合适的治疗方案。此外，数字孪生还能够动态更新和调整模型，以适应患者病情的变化。这种动态性是传统建模方法难以实现的，因为它需要对数据进行持续的监测和分析，并根据新的信息进行调整。

为了实现这一目标，本文提出了一种结合语义建模和机器学习的框架。该框架能够处理多领域的数据，并在不同的数据源之间建立联系。通过这种结合，我们能够从多个维度（如基因突变、基因拷贝数、DNA甲基化、mRNA表达）提取患者的分子特征，并将其与预临床模型进行比较。这种比较有助于识别与患者分子特征最相似的模型，并基于这些模型的疗效数据，推荐可能的治疗方案。此外，该框架还能够根据患者的生存数据和临床特征，对这些模型进行评估，以确定其是否具有临床意义。

在医学领域，数字孪生的构建不仅需要处理患者数据，还需要考虑预临床模型和药物数据。这些数据的整合能够帮助医生更好地理解疾病的复杂性，并制定更加精准的治疗方案。例如，通过将患者的分子特征与预临床模型进行比较，可以识别出最合适的治疗药物，并结合患者的临床特征（如年龄、复发状态）进行综合评估。这种评估不仅能够提高治疗方案的精准度，还能为患者提供更加个性化的医疗建议。

此外，数字孪生技术的应用还能够促进跨领域的推理和决策。例如，通过语义模型，可以将患者的分子特征与预临床模型的分子特征进行匹配，并进一步与药物的疗效数据进行关联。这种关联能够帮助医生识别出哪些药物在特定的预临床模型中表现出较高的疗效，并将其作为患者治疗的候选方案。同时，这种关联还能够动态更新，以适应新的数据和信息。

综上所述，本文提出的数字孪生框架为精准医疗提供了一种新的方法。通过结合语义建模和机器学习技术，该框架能够处理复杂的医学数据，并在不同领域之间建立联系。这种结合不仅能够提高治疗方案的精准度，还能够为医生提供更加全面的决策支持。未来的研究可以进一步探索这种框架在更多疾病领域的应用，并通过实际的临床试验验证其有效性。