新辅助治疗后肿瘤完全缓解的食管癌患者中淋巴结清扫范围对预后的影响：一项基于两国人群的队列研究

《Annals of Surgical Oncology》：The Prognostic Role of Lymphadenectomy during Esophagectomy for Esophageal Cancer with Complete or Near-Complete Tumor Response after Neoadjuvant Therapy

本研究针对新辅助治疗后达到肿瘤完全或近完全缓解的食管癌患者，探讨了扩大淋巴结清扫范围是否改善长期生存。通过对瑞典和芬兰515例ypN0M0患者的分析发现，在排除分期迁移偏倚后，更广泛的淋巴结清扫并未带来生存获益，为临床精准治疗提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，食管癌是癌症相关死亡的第七大原因。对于适合根治性治疗的患者，多数会接受食管切除术联合化疗或放化疗，但5年生存率仍仅为35%-45%。作为食管切除术的常规组成部分，淋巴结清扫具有双重目的：切除转移淋巴结以实现局部疾病控制，以及进行肿瘤分期。临床指南建议对局部晚期可切除疾病进行整块两野淋巴结清扫，并根据肿瘤浸润深度（T分期）规定不同的淋巴结清扫数量标准。

随着新辅助治疗的应用，约25%-30%的食管癌患者能够达到肿瘤完全病理缓解，即在治疗后检测不到存活癌细胞。对于这些患者，如果没有明显的淋巴结转移，广泛淋巴结清扫的必要性就受到了质疑。然而，科学证据指导外科医生决策的依据尚不充分。广泛的淋巴结清扫可能延长手术时间，增加术后并发症和死亡风险，因此其潜在的生存获益必须有充分理由。

这项发表在《Annals of Surgical Oncology》上的研究旨在阐明在新辅助治疗后达到肿瘤完全或近完全缓解的食管癌患者中，切除和检查的淋巴结数量是否影响长期生存。研究人员假设，由于有效的新辅助治疗可能消除了潜在的淋巴结微转移，在这种情况下，淋巴结清扫范围与5年生存率之间不存在关联。

研究人员采用了基于两国人群的队列研究设计，纳入了2006-2020年瑞典和2006-2016年芬兰接受食管切除术的腺癌或鳞状细胞癌患者。主要队列包括515例新辅助化疗或放化疗后达到肿瘤完全或近完全病理缓解且无淋巴结转移的患者。次要队列则纳入了669例具有类似肿瘤缓解程度的患者，无论其淋巴结状态如何，旨在评估分期迁移偏倚的影响。

研究通过多变量Cox回归模型评估淋巴结清扫范围（按四分位数分类）与5年死亡率之间的关联，并对年龄、性别、国家、合并症、新辅助治疗类型、日历年、肿瘤组织学、医院手术量、肿瘤位置、肿瘤缓解程度和病理T分期等11个潜在混杂因素进行了调整。

主要关键技术方法包括：利用瑞典食管癌手术研究（SESS）和芬兰国家食管胃癌队列研究（FINEGO）两大全国性健康数据登记系统构建研究队列；通过详细医疗记录审查获取肿瘤缓解分级等临床数据；使用多变量Cox比例风险模型进行生存分析；设立次要队列专门评估分期迁移偏倚的影响。

淋巴清扫与5年死亡率在主队列中的关联

在主要队列（n=515）中，Kaplan-Meier生存曲线显示，最高淋巴结清扫四分位数（第4四分位数；27-114个淋巴结）的患者绝对死亡风险最低，而第1-3四分位数的死亡风险相似。与第1四分位数（0-11个淋巴结）相比，第4四分位数的患者5年全因死亡率风险降低（调整后HR 0.54，95% CI 0.34-0.88），5年疾病特异性死亡率风险也降低（调整后HR 0.56，95% CI 0.33-0.96）。

分层分析显示，在肿瘤完全缓解者中，淋巴结清扫范围与5年全因死亡率无显著关联（调整后HR 0.68，95% CI 0.39-1.16），而在肿瘤近完全缓解者中关联显著（调整后HR 0.32，95% CI 0.14-0.72）。鳞状细胞癌患者中也观察到类似关联（调整后HR 0.41，95% CI 0.18-0.93），但腺癌患者中不显著（调整后HR 0.63，95% CI 0.36-1.12）。然而，似然比检验表明，肿瘤缓解程度和组织学类型与淋巴结清扫范围的交互作用均无统计学显著性。

淋巴清扫与5年死亡率在次要队列中的关联

当分析扩展至包含淋巴结转移患者的次要队列（n=669）时，淋巴结清扫范围与生存改善的关联消失了。比较第4与第1四分位数，所有患者的5年全因死亡率调整后HR为0.91（95% CI 0.63-1.32）。在肿瘤完全缓解者中为1.01（95% CI 0.61-1.66），在近完全缓解者中为0.79（95% CI 0.47-1.33）。按组织学类型分层分析也显示零关联。

分期迁移偏倚的评估

数据分析显示，淋巴结清扫更广泛的患者中，因淋巴结阳性疾病而被排除出主要队列的比例更高。这表明更广泛的淋巴结清扫增加了检测淋巴结转移的可能性，从而将预后较差的患者排除在主要队列（ypN0）之外。这种"过滤过程"可能导致在最高淋巴结清扫四分位数中形成了一个"更纯净"的真正的淋巴结阴性群体，其较好的生存可能反映的是更准确的分期，而非淋巴结清扫本身的治疗效应。在包含了所有淋巴结状态患者的次要队列中，这种偏倚得到平衡，关联消失，效应量接近零，明确表明主队列中观察到的关联可归因于分期迁移偏倚。

研究结论指出，在评估了分期迁移偏倚后，这项基于两国人群的研究表明，对于新辅助放化疗后达到肿瘤完全或近完全缓解的食管癌患者，更广泛的淋巴结清扫并不能改善其5年生存率。这一发现对临床实践具有重要意义，它质疑了在这类特定患者群体中为治疗目的而进行广泛淋巴结清扫的必要性。

讨论部分强调，该研究的优势在于其两国人口基础的设计、完整的患者纳入和随访、结合医疗记录和登记数据的高质量信息，以及专门设置次要队列评估分期迁移偏倚。尽管存在诸如淋巴结计数受病理检查细致程度影响等局限性，但充分的混杂因素调整增强了结果的可靠性。

该研究的零关联发现对当前临床决策的直接影响可能有限，因为这依赖于术前准确识别肿瘤完全缓解者，而目前尚难以实现。然而，随着诊断技术的进步，如新型影像学或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测未来可能实现更精确的术前评估。届时，本研究的结果可能为选择性缩小手术范围、降低手术风险提供依据，从而推动食管癌手术向更加精准化和个体化的方向发展。