贫化铀暴露通过ETHE1/P38-MAPK通路诱导肾细胞发生铁死亡

《Archives of Toxicology》：Depleted uranium exposure induced ferroptosis in renal cells via the ETHE1/P38-MAPK pathway

本研究探讨铁死亡在急性铀（DU）诱导肾毒性中的作用。通过建立SD大鼠和HK-2细胞模型，发现DU暴露导致线粒体功能障碍、脂质过氧化和铁积累，特征性铁死亡表型，可通过Fer-1抑制。关键靶点为线粒体乙酰基丙二酸羧化酶1（ETHE1），其下调加剧DU诱导的ROS、Fe2?超载和铁死亡，而外源ETHE1可缓解。DU触发的ROS激活P38-MAPK通路，抑制该通路（如使用adezmapimod）减少NCOA4表达和铁死亡。结论：DU通过ETHE1下调激活P38-MAPK通路，诱导NCOA4介导的Ferritinophagy，导致肾细胞铁死亡，揭示DU肾损伤新机制。

　　

摘要

本研究探讨了铁死亡（ferroptosis）在急性贫铀（depleted uranium, DU）诱导的肾毒性中的作用。通过使用Sprague–Dawley大鼠和HK-2细胞建立急性DU暴露模型（大鼠：10 mg/kg；细胞：500 μM，持续24小时），我们发现DU暴露导致了线粒体功能障碍、脂质过氧化和铁积累，这些都是铁死亡的典型特征，而这些现象可以通过铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）得到抑制。我们发现线粒体乙基丙二酸脑病1（mitochondrial ethylmalonic encephalopathy 1, ETHE1）是DU的关键靶点。ETHE1的表达下调会加剧DU诱导的活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成、亚铁离子（Fe²⁺）过载以及铁死亡过程，而外源性ETHE1蛋白则可以缓解这些现象。此外，DU引发的ROS激活了p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-mitogen-activated protein kinase, P38-MAPK）通路，这一效应在ETHE1敲低的情况下更为明显。使用adezmapimod（SB203580）抑制P38-MAPK可抑制铁死亡和自噬，并降低核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）的表达，后者是铁蛋白吞噬（ferritinophagy）的介质。NCOA4的敲低同样也能减轻铁死亡。综上所述，急性DU暴露会下调ETHE1的表达，从而促进线粒体ROS的产生并激活P38-MAPK信号通路，该通路通过NCOA4介导的铁蛋白吞噬最终导致肾细胞铁死亡。这些发现揭示了DU诱导肾脏损伤的新机制。

本研究探讨了铁死亡在急性贫铀（depleted uranium, DU）诱导的肾毒性中的作用。通过使用Sprague–Dawley大鼠和HK-2细胞建立急性DU暴露模型（大鼠：10 mg/kg；细胞：500 μM，持续24小时），我们发现DU暴露导致了线粒体功能障碍、脂质过氧化和铁积累，这些都是铁死亡的典型特征，而这些现象可以通过铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）得到抑制。我们发现线粒体乙基丙二酸脑病1（mitochondrial ethylmalonic encephalopathy 1, ETHE1）是DU的关键靶点。ETHE1的表达下调会加剧DU诱导的活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成、亚铁离子（Fe²⁺）过载以及铁死亡过程，而外源性ETHE1蛋白则可以缓解这些现象。此外，DU引发的ROS激活了p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-mitogen-activated protein kinase, P38-MAPK）通路，这一效应在ETHE1敲低的情况下更为明显。使用adezmapimod（SB203580）抑制P38-MAPK可抑制铁死亡和自噬，并降低核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）的表达，后者是铁蛋白吞噬（ferritinophagy）的介质。NCOA4的敲低同样也能减轻铁死亡。综上所述，急性DU暴露会下调ETHE1的表达，从而促进线粒体ROS的产生并激活P38-MAPK信号通路，该通路通过NCOA4介导的铁蛋白吞噬最终导致肾细胞铁死亡。这些发现揭示了DU诱导肾脏损伤的新机制。