综述：遗传多态性对非小细胞肺癌患者吉非替尼药代动力学和不良反应的影响

《Cancer and Metastasis Reviews》：Influence of genetic polymorphisms on gefitinib pharmacokinetics and adverse drug reactions in non-small cell lung cancer patients

本综述系统探讨了CYP3A4、CYP2D6、ABCG2等关键基因单核苷酸多态性（SNP）对EGFR-TKI吉非替尼（gefitinib）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中药代动力学参数（如AUC0-24、Ctrough）及皮肤毒性、肝毒性等不良反应的调控机制。通过整合"All of Us"数据库的等位基因频率数据，揭示了跨种族差异对个体化给药策略的影响，为基于基因分型的精准剂量优化提供了重要理论依据。

　　

遗传多态性对吉非替尼药代动力学和不良反应的调控机制

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其中表皮生长因子受体（EGFR）信号通路异常激活是关键致癌机制。吉非替尼作为第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过竞争性抑制ATP结合位点阻断下游信号传导，对携带EGFR突变的晚期NSCLC患者表现出显著疗效。然而，其血浆浓度存在高达8-20倍的个体差异，这种差异与药物代谢酶和转运体基因的多态性密切相关。

药物代谢酶基因多态性的影响

CYP3A4基因：rs2242480多态性位于内含子10，研究显示TT基因型患者吉非替尼谷浓度（C_trough）显著高于CC/CT基因型（p=0.019），但该差异未转化为无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）的显著改善。值得注意的是，等位基因频率分析显示非洲人群T等位频率高达0.74，而欧洲人群仅为0.09，提示种族差异可能影响药物代谢。

CYP2D6基因：作为高度多态性基因，其代谢表型分为超快代谢型（UM）、广泛代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和弱代谢型（PM）。Swaisland等发现PM患者吉非替尼AUC较EM患者升高约2倍（3060 vs 1430 ng·h/mL）。CYP2D6 * 10/*10基因型与严重皮肤皮疹风险显著相关（p=0.03），体现了基因型与毒性反应的直接关联。

药物转运体基因多态性的作用

ABCG2基因：rs2231142（c.421C>A）错义突变导致Gln141Lys氨基酸替换，显著影响吉非替尼暴露量。Wan等报道CA/AA基因型患者AUC_{(0-168 h)}较CC基因型升高33%，半衰期延长至37.51 h（p=0.038）。相反，Sakamoto等发现CA/AA基因型患者平均C_trough降低27%，这种矛盾结果可能与研究方法或人群差异有关。

ABCB1基因：尽管rs1128503、rs2032582和rs1045642是研究最广泛的SNP，但目前未发现其与吉非替尼药代动力学参数的显著关联。然而，rs1128503的TT基因型使腹泻发生风险增加10.78倍，提示转运体多态性可能主要通过毒性途径影响临床结局。

不良反应的遗传易感性机制

皮肤毒性作为最常见不良反应（发生率71-85%），与CYP2D6 * 10、ABCB1 rs1128503等位点相关；肝毒性（5-18%患者出现3级事件）与CYP3A5 rs776746和POR基因多态性显著关联；胃肠道反应中，CYP3A4 rs2242480的TT基因型使腹泻风险提高20倍。值得注意的是，FOXO3基因rs4946935多态性首次被报道与肝毒性相关，AA基因型患者易感性显著升高（p=0.018）。

临床应用的挑战与展望

当前研究存在样本量小、种族代表性不足、缺乏功能性验证等局限。未来需开展多中心前瞻性研究，整合单倍型分析和多基因风险模型，同时关注药物相互作用（如CYP3A4强抑制剂伊曲康唑可使吉非替尼AUC升高80%）和表型转化（phenoconversion）对基因型-表型相关性的干扰。通过结合局部组织药物浓度监测和跨种族基因组数据，有望建立更精准的吉非替尼个体化给药体系。