GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂的疗效与安全性比较：基于最新心血管结局试验的荟萃分析与净获益模型研究

《Diabetes Therapy》：Risk–Benefit Trade-offs of GLP-1RAs and SGLT-2is in Type 2 Diabetes Mellitus (T2D): Systematic Review, Meta-Analysis, and Net Benefit Modeling

为解决2型糖尿病(T2DM)患者的心血管和肾脏风险-获益权衡问题，研究人员开展了针对GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2is)的系统评价、荟萃分析和净获益建模研究。结果表明两类药物均能降低主要不良心血管事件(MACE)，但SGLT-2is在心力衰竭住院(hHF)和肾脏复合终点方面更具优势，而安全性特征存在差异。该研究为个体化治疗决策提供了创新性风险-获益评估工具。

　　

在全球范围内，2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)影响着超过5亿成年人，显著增加心血管疾病发病率和死亡率。患者面临2-4倍的主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)风险，包括心肌梗死、卒中、心力衰竭(Hear Failure, HF)以及慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)的高负担。有效管理T2DM需要既能控制血糖又能降低心血管和肾脏风险的疗法。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs)和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, SGLT-2is)已成为T2DM治疗的基石药物，因其在血糖控制和心肾保护方面的双重益处。然而，这两类药物在心血管结局、肾脏保护作用和安全性方面的比较效果仍不完全清楚，特别是关于视网膜病变、泌尿生殖系统感染等不良事件的类别特异性差异。

这项发表在《Diabetes Therapy》的研究通过系统评价和荟萃分析17项心血管结局试验(Cardiovascular Outcome Trials, CVOTs)，共纳入132,038名参与者，采用随机效应模型汇总风险比(Hazard Ratios, HRs)和相对风险(Relative Risks, RRs)，并创新性地应用图形合成和净获益计算等方法，全面评估了两类药物的疗效和安全性。

研究人员采用多项关键技术方法：通过PubMed和Cochrane CENTRAL数据库进行系统文献检索；使用随机效应DerSimonian-Laird模型进行荟萃分析；应用GRADE系统评估证据质量；开发净获益计算模型(绝对风险减少[Absolute Risk Reductions, ARRs]减去绝对超额风险[Absolute Excess Risks, AERs])；建立多变量随机效应荟萃分析框架；使用R软件(4.4.1版本)进行统计分析，包括风险曲线和政策曲线生成。

疗效结果

主要不良心血管事件(MACE)

16项试验(10项GLP-1RA，6项SGLT-2i)的分析显示，两类药物均能显著降低MACE风险。GLP-1RA的HR为0.86(95% CI 0.82-0.91)，SGLT-2i的HR为0.88(95% CI 0.82-0.94)，汇总HR为0.87(95% CI 0.84-0.90)。两类药物之间无显著差异(p=0.73)。

心力衰竭住院(hHF)

SGLT-2i在降低hHF风险方面表现出显著优势(HR 0.69，95% CI 0.64-0.75)，优于GLP-1RA(HR 0.88，95% CI 0.82-0.95)，两类药物之间存在显著差异(p<0.0001)。

肾脏复合结局

在肾脏保护方面，SGLT-2i同样表现更优(HR 0.68，95% CI 0.61-0.76)，而GLP-1RA的HR为0.79(95% CI 0.73-0.85)，两类药物差异显著(p=0.026)。

安全性结果

GLP-1RA主要增加视网膜病变风险(RR 1.18，AER +6.5/1000)，而SGLT-2i则与生殖器真菌感染(RR 3.34，AER +19.9/1000)和糖尿病酮症酸中毒(Diabetic Ketoacidosis, DKA)(RR 2.67，AER +1.2/1000)风险增加相关。截肢风险信号在经过敏感性分析后减弱。

风险-获益综合分析

净获益分析显示，GLP-1RA在MACE方面的获益(+9/1000)超过视网膜病变风险(-6.5/1000)，净获益为+2.5/1000。对于SGLT-2i，当以生殖器真菌感染作为主要危害时，hHF和肾脏结局的净获益分别为-4.9/1000和-1.9/1000，表现为边际净获益。

研究结论与意义

该研究证实了GLP-1RAs和SGLT-2is在T2DM患者中均能提供临床意义的心血管和肾脏保护作用，但获益具有情境依赖性。GLP-1RAs主要降低动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)风险，而SGLT-2is在心力衰竭和慢性肾脏病结局方面表现更一致。

这些发现不应被解释为严格的等级层次，而是互补优势，治疗选择应基于基线风险特征(ASCVD vs HF/CKD)和患者具体情况。研究开发的图形化风险-获益工具和净获益计算框架为个体化治疗决策提供了实用工具，支持表型指导的处方模式。

该研究的创新之处在于首次整合了17项CVOTs，应用结构化净获益模型，并证明总体优势取决于将哪种不良事件优先视为前哨危害。随着下一代基于肠促胰岛素疗法的发展，这种风险-获益权衡框架可扩展到评估组合策略，为精准医学时代的T2DM管理提供动态决策支持。

研究的局限性包括肾脏终点和基线风险的异质性，以及低事件率对危害精确度的限制。未来需要头对头随机对照试验直接比较GLP-1RA与SGLT-2i在不同人群中的效果，长期扩展研究有助于澄清罕见事件。机器学习增强的荟萃回归可能改进超越T2DM持续时间的调节因子分析。