新型放射性配体[177Lu]Lu-SibuDAB治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的安全性与有效性研究

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Safety and efficacy of [177Lu]Lu-SibuDAB in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，评估了新型白蛋白结合PSMA靶向放射性配体[177Lu]Lu-SibuDAB的安全性和有效性。研究显示该疗法在16例患者中表现出良好的耐受性，4例患者PSA下降≥50%，5例患者达到部分缓解，且未出现口干症等常见副作用。这一结果为改善mCRPC患者的治疗提供了新选择。

　　

前列腺癌是男性中最常被诊断出的恶性肿瘤，全球每年估计有37.5万人因此过早死亡。对于晚期前列腺癌患者，雄激素剥夺疗法是标准治疗，但估计有10-20%的患者会在五年内进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，伴或不伴转移。尽管自2004年引入化疗以及使用雄激素受体通路抑制剂(ARPIs)作为化疗后的二线治疗以来，这些患者的总生存期有所改善，但ARPIs的使用受到某些患者合并症、生活质量受损、同源重组修复基因改变（如BRCA2/BRCA1突变）或疾病进展的限制。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)已成为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)放射性药物治疗(RPT)的靶点。靶向PSMA的RPT发展导致了镥-177 vipivotide tetraxetan（该化合物以前称为[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）的临床批准，这是由于TheraP和VISION临床试验的积极结果。然而，仍有相当数量的mCRPC患者对基于¹⁷⁷Lu的RPT无反应。

最近的努力方向是开发具有增强血浆半衰期的放射性配体，以增加肿瘤摄取，从而提高肿瘤吸收剂量，同时减少肾脏滞留以避免潜在的肾毒性。研究人员描述了一种使用白蛋白结合放射性药物的策略，用于靶向在侵袭性黑色素瘤中高表达的蛋白质。在临床前模型中，这种方法成功改善了药代动力学特征。同样，研究小组发表了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-ALB-56（一种经过对甲苯基丁酸酯实体修饰以增加对人血清白蛋白亲和力的PSMA配体）临床转化的初步结果，表明每单位注射活度的肿瘤剂量显著更高。然而，该研究指出肿瘤与肾脏和肿瘤与红骨髓的比率降低。尽管如此，高达4.25 GBq的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-ALB-56单次给药耐受性良好，未报告严重不良事件。通常，白蛋白结合放射性药物能实现更大的肿瘤掺入，但代价是正常组织毒性风险增加。

随后的临床前努力导致了[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB的开发，这是一种PSMA配体，与(S)-布洛芬结合，对人血清白蛋白具有中等亲和力。最近，研究报告了这种放射性配体的剂量学估计，显示肿瘤与唾液腺比率显著改善，同时保持与[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617相当的肿瘤与肾脏和肿瘤与红骨髓比率。本文介绍了在患者中观察到的[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB安全性和有效性的初步数据。

本研究评估了新型白蛋白结合PSMA靶向放射性配体[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB在16例进展性mCRPC患者中的安全性、有效性和生活质量。患者接受最多四个周期的治疗，中位活动量为5.3 GBq。通过血清PSA水平和[¹⁸F]PSMA-1007 PET/CT评估反应率，使用RECIP 1.0标准。根据CTCAE v5.0记录不良事件，并通过EORTC QLQ-C30和QLQ-PR25问卷评估生活质量。关键方法包括剂量学评估、影像学分析和统计生存分析。

疗效结果

通过血清前列腺特异性抗原(PSA)和PET/CT成像评估反应率。瀑布图显示了试验队列PSA水平的最佳变化。在16名可评估参与者中，5名(31%)显示PSA反应（定义为从基线下降≥50%）。在完成所有四个周期的七名参与者中，四名参与者(57%)显示PSA反应。然而，未观察到治疗周期与PSA反应之间存在显著相关性。七名参与者出现疾病进展（定义为任何PSA从基线增加）。十名参与者在最后一次治疗周期后中位82天进行了治疗后随访PET扫描。在PSMA成像上，使用RECIP标准，十名可评估参与者中有五名显示部分缓解，而两名被评估小组评估为疾病稳定。其余三名患者表现出疾病进展。总肿瘤体积(TTV)的中位百分比变化为-40.6±154.0%，总病灶PSMA摄取(TLP)的中位变化为-59.9±96.6%。在五名部分缓解的参与者中，三名参与者（受试者Lu-002、Lu-011和Lu-015）在最后一次治疗周期后一个月与基线相比显示相应的PSA水平下降。

177Lu]Lu-SibuDAB治疗周期前的PSMA-PET/CT图像，右图显示第4周期后的PSMA-PET/CT图像。图像显示分段MIP图像，证明经过4个周期[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB治疗后肿瘤病灶减少。PSA从基线下降79%；TTV和TLP分别下降92.3%和97.8%。'>

参与者Lu-012显示TTV和TLP均下降，治疗后PET中分别下降74%和86%。值得注意的是，这种减少发生在最后一次周期后一个月PSA水平较基线增加9%的情况下。随访PET成像显示，基线病灶尺寸减小，摄取相应减弱。然而，出现了新的微弱弥漫性骨骼摄取。这种新摄取提示骨髓浸润，这一假设进一步得到实验室结果的支持，显示治疗过程中血红蛋白（从11.3降至8.0 g/dL）和血小板（从520,000降至84,000/μL）下降。这种微弱摄取低于自动分割算法的检测阈值（设置为SUV_max 4），从而规避了计算检测。

177Lu]Lu-SibuDAB治疗后PSMA-PET。'>

不良事件

在整个研究过程中，所有患者至少观察到一种不良事件。疼痛和血液学事件是最常见的不良事件。在整个研究过程中，确定了六起3级不良事件以及一起4级严重血小板减少症。随访期间，一名患者在出现鼻出血后经历3级贫血和3级血小板减少症，需要基塞耳巴赫丛凝血。由于患者过去的临床史，该事件被认为与研究药物无关。所有受试者在研究过程中未出现任何程度的口干症。

与[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB治疗相关的生存期

从[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB治疗的第一个周期到研究结束（2024年9月），所有患者的中位总生存期为13.9个月（95% CI, 0.306-0.816个月）。截至2024年9月，三名患者仍然存活。在我们的队列中，接受超过两个治疗周期[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB的患者表现出延长的中位总生存期15.3个月。然而，这种差异无统计学意义。为了理解[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB治疗周期的影响，研究了治疗前的变量，包括PSA水平、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、初始总肿瘤体积(ml)和既往治疗。根据其他临床试验中发表的不良事件严重程度，将变量"既往治疗"在0到5的量表上标准化。针对[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB周期调整的Cox比例风险模型显示，既往治疗负担显著增加了经历事件的风险。具体而言，在[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB治疗前接受沉重治疗负担的患者与接受较少治疗线的患者相比，风险高出31%（HR, 1.31; 95%CI, 1.09-1.59; p=0.004）。模型区分度的 concordance 为0.774。

生活质量评估

为了评估参与者在治疗期间的生活质量，在基线和预定随访访视时计算了EORTC QLQ-C30和QLQ-PR25的评分。两个量表的评分范围均为0到100，在功能量表上分数越高代表主观生活质量越高，但在症状量表上分数越高代表损伤越严重。参与者的评分表现出轻微波动，表明在治疗期间与生活质量相关的症状或功能没有系统性变化。每次预定访视的平均分数未能显示治疗导致症状、功能或生活质量项目恶化或改善的任何趋势。所有症状项目的分数均不高于36（0到100量表）。除参与者Lu-012在第三次给药后一个月报告性功能得分为33外，所有功能和生活质量项目的分数均不低于66。个体参与者之间的分数差异很大。

研究表明，[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB耐受性良好，安全性特征良好，支持以高达5.9 GBq的治疗剂量最多施用四个周期。然而，研究结果显示，既往化疗负担重（≥2线）的患者骨髓毒性增加。因此，在更早的治疗线中寻求治疗可能会产生更有利的安全性特征。通过血清PSA水平和PSMA-PET/CT评估的客观反应证实了这种新型药物在经大量预处理、患有不利晚期疾病的患者队列中具有强大的抗肿瘤活性。与先前将红骨髓确定为风险剂量限制器官的剂量学数据一致，在少数基线造血功能受损的患者中观察到轻度骨髓毒性，而未观察到唾液腺毒性。这些发现表明，[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB是用于进一步临床开发PSMA靶向RPT的有前景的药物。

这项研究存在若干局限性。与所有单臂试验一样，对于不良事件是由于研究药物还是疾病进展所致，尤其是在基线造血功能受损的参与者中，仍存在一些不确定性。使用反应率评估研究药物的抗肿瘤活性的效用受到质疑，理由是该参数与后期试验中的无进展生存期和总生存期存在显著分歧。值得注意的是，PSA反应标准已经演变，但遗憾的是，没有积累大量证据支持它们预测III期试验中研究药物成功的能力。最后，考虑到PSMA靶向RPT的临床背景，经历疾病进展的患者可能从延迟疾病进展中获益，从而获得临床益处，即使未达到部分缓解。

需要将[¹⁷⁷Lu]Lu-SibuDAB与可用的放射性药物治疗（如[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T）进行比较的随机对照试验，以确定其比较疗效和安全性。在此阶段，用terbium-161标记的SibuDAB ([¹⁶¹Tb]Tb-SibuDAB)正在瑞士巴塞尔大学医院对mCRPC患者进行临床I期研究。这项正在进行的研究的结果将为了解这种新型放射性配体的效用提供进一步见解。