慢性阻塞性肺疾病患者中氟替卡松与倍氯米松单吸入三联疗法的比较：一项基于人群的队列研究

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Comparative effectiveness and safety of fluticasone-based versus beclometasone-based single-inhaler triple therapies in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a population-based cohort study

本研究针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗中缺乏氟替卡松与倍氯米松单吸入三联疗法真实世界比较证据的问题，开展了一项基于台湾全民健康保险数据库的大规模队列研究。结果显示，与倍氯米松/格隆溴铵/福莫特罗(BDP/G/F)相比，氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗(FF/UMEC/VI)可显著降低中重度急性加重风险(HR 0.80)，且心血管事件风险相似。研究为COPD个体化治疗选择提供了重要循证依据，并支持环境友好型干粉吸入器的优先使用。

　　

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的长期管理战场上，吸入性三联疗法——联合使用吸入性糖皮质激素（ICS）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）和长效β₂受体激动剂（LABA）——已成为有急性加重史且症状负担重患者的重要武器。它能有效降低急性加重风险，提升患者生活质量。目前，市面上有多种单吸入器三联疗法，如同为战士配备了不同型号的枪械，但哪种“枪械”在真实世界的战斗中更具优势，却缺乏直接对比的证据。特别是基于氟替卡松的氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI，每日一次的干粉吸入器）和基于倍氯米松的倍氯米松/格隆溴铵/福莫特罗（BDP/G/F，每日两次的加压定量吸入器），由于ICS成分的理化特性和药代动力学差异，其临床效果和安全性可能有所不同。然而，头对头的随机对照试验缺失，现有的观察性研究也多集中于与布地奈德方案的比较，且对心血管安全性关注不足。这给临床医生的决策带来了困惑，尤其是在BDP/G/F已上市的欧洲和亚洲地区。为了解决这一证据缺口，来自国立阳明交通大学（National Yang Ming Chiao Tung University）的Yaa-Hui Dong等研究者进行了一项大规模、基于真实世界数据的队列研究，旨在直接比较FF/UMEC/VI与BDP/G/F在COPD患者中的有效性和安全性，其成果发表于《International Journal of Clinical Pharmacy》。

为开展此项研究，作者团队主要运用了几项关键技术：利用台湾全民健康保险研究数据库（NHIRD）这一覆盖约2300万人的大规模行政健康数据库构建研究队列；采用高维倾向评分匹配（high-dimensional propensity score matching）算法来平衡两组患者的基线特征，以控制混杂偏倚；使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）来比较两组间结局事件（如中重度急性加重、肺炎、复合心血管事件）的发生风险；并进行了包括治疗意向分析、考虑竞争风险的Fine-Gray模型、以及整合外部临床指标数据（如肺功能检查）的多重敏感性分析以确保结果的稳健性。

研究结果

基线特征

研究最终纳入了14,278名在2019年至2022年间首次使用FF/UMEC/VI（n=9,750）或BDP/G/F（n=4,528）的COPD患者。匹配前，两组患者在年龄、性别、COPD病程、共病负担、合并症、用药史和医疗资源使用等方面存在显著差异，FF/UMEC/VI组患者总体上更年轻、男性比例更高、健康状况相对更好。经过高维倾向评分匹配后，成功匹配了12,971名患者（FF/UMEC/VI组9,171人，BDP/G/F组3,800人），所有预定义的基线协变量达到了良好的平衡（标准化均数差绝对值均<0.1），为后续的有效性比较奠定了可靠的基础。

主要结局风险比较

在高维倾向评分匹配后的队列中，平均随访时间约230天。分析结果显示，与BDP/G/F组相比，FF/UMEC/VI组患者发生严重急性加重的风险显著降低了20%（HR 0.80, 95% CI 0.69-0.93），发生中度急性加重的风险也显著降低了20%（HR 0.80, 95% CI 0.74-0.87）。在安全性方面，FF/UMEC/VI组显示出肺炎风险降低的非显著性趋势（HR 0.85, 95% CI 0.70-1.02），而两组在复合心血管事件（包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭、心脏节律异常和缺血性卒中）的风险上则无显著差异（HR 0.96, 95% CI 0.69-1.35）。累积发生率曲线图直观地支持了上述风险估计。

敏感性分析结果

为了验证主要结果的稳健性，研究者进行了一系列预设的敏感性分析。首先，采用治疗意向分析（忽略治疗中断或转换），结果与主要分析基本一致，FF/UMEC/VI在降低急性加重风险方面仍具优势。其次，使用Fine-Gray亚分布风险模型处理死亡作为竞争风险，得到的风险比与常规Cox模型估计值无明显变化。最后，通过多重插补法将来自台湾健保实验室数据库和COPD论质计酬计划数据库的外部临床指标（如实验室检查、肺功能测试结果）纳入分析后，风险估计值与主分析高度吻合。这些敏感性分析一致表明，主要研究结论是稳健的。

亚组分析结果

亚组分析探讨了不同患者特征对治疗效果的影响。根据Charlson共病指数、衰弱指数、是否有因COPD急性加重住院史、以及先前是否使用过LABA/ICS或LABA/LAMA双药治疗进行分层后，FF/UMEC/VI在降低急性加重风险方面的优势在各亚组中基本保持一致，未观察到显著的交互作用。这表明其获益可能在不同特征的患者群体中具有普遍性。

治疗持续时间反应分析

一个特别有价值的发现来自治疗持续时间反应分析。研究者分别评估了所有合格患者在索引日期后90天内以及治疗维持至少90天的患者（约占初始队列的73%）在91天至365天内的结局风险。结果显示，在治疗初期（0-90天），FF/UMEC/VI在降低急性加重风险方面优势明显（严重急性加重HR 0.68）。然而，在能够坚持治疗≥90天的患者亚组中，两种疗法在严重急性加重（HR 0.98, 95% CI 0.78-1.23）、肺炎（HR 0.93, 95% CI 0.72-1.20）和复合心血管事件（HR 1.07, 95% CI 0.64-1.77）方面的风险变得更为接近，表现出更可比的有效性和安全性特征。不过，FF/UMEC/VI在降低中度急性加重风险方面仍保持轻微优势（HR 0.86, 95% CI 0.74-0.98）。

研究结论与讨论

这项针对亚洲COPD人群的大规模真实世界队列研究得出结论：在启动单吸入器三联疗法时，氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI）相较于倍氯米松/格隆溴铵/福莫特罗（BDP/G/F）可能是更优的初始治疗选择，因其能更有效地预防急性加重，且不增加心血管风险。这一发现与先前在西方人群中比较FF/UMEC/VI与布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗的研究结果相呼应，并首次为FF/UMEC/VI与BDP/G/F的直接比较提供了来自亚洲人群的全面证据，填补了重要的证据空白。

本研究的重要价值在于其多方面的意义。首先，它为临床医生在选择单吸入器三联疗法时提供了基于真实世界数据的直接比较证据，支持将FF/UMEC/VI作为优先的初始选项。其次，研究结果与全球减少加压定量吸入器温室气体排放的努力方向一致，因为FF/UMEC/VI采用的干粉吸入器对环境更友好。

然而，研究者也指出了研究的深层启示：干粉吸入器并非适用于所有患者，其对患者吸气技巧有特定要求。而治疗持续时间反应分析揭示的“在坚持治疗≥90天的患者中，两种疗法获益风险比更接近”这一现象，为个体化治疗提供了关键灵活性。对于某些患者，例如难以掌握干粉吸入器技巧或偏好加压定量吸入器的患者，如果能够确保其长期治疗的依从性，BDP/G/F不失为一个可行的替代方案。这体现了从“一刀切”的初始选择到关注患者偏好、吸入技巧和长期依从性的精准医疗思维的转变。

当然，研究也存在一些局限性，例如为排除哮喘患者可能限制了结果的外推性，无法评估患者的实际吸入技术和用药依从性细节，以及研究期间布地奈德三联疗法在台湾未上市而无法进行三者比较。尽管如此，通过利用全国性数据库、采用先进的统计方法控制混杂、并进行广泛的敏感性分析，本研究为COPD的优化治疗策略提供了高质量、有说服力的真实世界证据，强调了在疗效、安全性和患者个体情况之间取得平衡的重要性。