多药耐药革兰氏阴性菌感染患者中多粘菌素B和硫酸黏菌素的肾毒性：参数化事件发生时间分析

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Nephrotoxicity of polymyxin B and colistin sulfate in patients with multidrug-resistant gram-negative bacteria infections: a parametric time-to-event analysis

多重耐药革兰氏阴性菌感染患者使用PMB和CS时，暴露量与肾毒性显著相关，通过参数时间事件分析确定PMB AUC≥101μg·h/mL和CS AUC≥44μg·h/mL为AKI高风险阈值。

　　

摘要

引言

多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB），尤其是碳青霉烯类耐药菌株，在重症监护病房中构成了重大的治疗挑战，并与高发病率和死亡率相关。多粘菌素B（PMB）和硫酸粘菌素（CS）是治疗MDR-GNB感染的一线药物；然而，由于它们的肾毒性，临床使用受到限制。尽管稳态24小时曲线下面积（AUC_ss,24h）被建议作为肾毒性的预测指标，但之前的研究主要采用了半参数方法，这些方法无法全面描述不同暴露水平下的风险。参数化时间至事件（TTE）分析提供了一个更为稳健的框架，但尚未应用于多粘菌素引起的肾毒性研究。

目的

本研究旨在识别影响重症MDR-GNB感染患者使用PMB和CS导致肾毒性的临床和药理学因素，并利用参数化TTE建模建立预测急性肾损伤（AKI）的AUC_ss,24h阈值。

方法

我们回顾性分析了2018年7月至2023年7月期间在中南大学湘雅第三医院接受PMB（n = 354）或CS（n = 208）治疗的562名MDR-GNB感染患者的实际数据。使用已发表的模型模拟药代动力学特征，并估算了药物暴露参数（AUC_ss,24h、C_ss,max和C_ss,min）。通过倾向得分匹配来平衡基线协变量。使用Kaplan–Meier曲线和对数秩检验比较两组之间的AKI发生率。利用NONMEM（版本7.5）开发参数化TTE模型，纳入暴露参数和协变量。通过自助法和视觉预测检验验证了模型的性能。使用分类和回归树（CART）分析来确定暴露阈值。

结果

总体而言，39.4%的患者发生了AKI，PMB组的发病率显著高于CS组（51.7% vs 18.4%）。最终的PMB模型确定AUC_ss,24h、败血症、移植史和万古霉素联合使用为独立风险因素，PMB的EC50值为80.4 μg·h/mL。对于CS，AUC_ss,24h和多部位感染是AKI的预测因素，其EC50值为57.5 μg·h/mL。CART分析显示，PMB的肾毒性阈值为101 μg·h/mL，CS的阈值为44 μg·h/mL。模拟显示，PMB的AUC_ss,24h从50 μg·h/mL增加到125 μg·h/mL会使14天AKI风险增加25%至75%，而CS的AUC_ss,24h从25 μg·h/mL增加到50 μg·h/mL会使风险增加20%至60%。

结论

在患有MDR-GNB感染的重症患者中，PMB和CS的血浆暴露水平越高，肾毒性风险越大。PMB的AUC_ss,24h≥101 μg·h/mL和CS的AUC_ss,24h≥44 μg·h/mL的暴露阈值显著增加了AKI的风险。应将治疗药物监测纳入临床实践，以优化多粘菌素的剂量，减少毒性并改善患者预后。